Dzisiejszy krótki post będzie dotyczył tylko jednego badania. Chodzi o badanie zatytułowane Environmental enrichment reduces spontaneous seizures in the Q54 transgenic mouse model of temporal lobe epilepsy[1]. Badacze często używają modeli zwierzęcych w swoich eksperymentach. Jest to o tyle wygodne, że można takiej np. myszce podać dowolną substancję żeby próbować zweryfikować założoną hipotezę, można też taką myszkę potem uśmiercić i zbadać dokładnie jej dowolny organ (np.: mózg). Takie modele zwierzęce mają też swoje wady - nie zawsze (lub wypadałoby napisać, że raczej rzadko) interwencje skuteczne u gryzoni okazują się skuteczne u ludzi. Dużo zależy od tego czy dany model zwierzęcy wiernie odzwierciedla zaburzenie u człowieka.
Dzisiaj przyjrzymy się pewnej interwencji na modelu zwierzęcym Q54. Ten model charakteryzuje się dysfunkcją kanału sodowego, a konkretnie jego nadmierną aktywacją. W przypadku mysiego modelu Q54 mowa o nadmiernej aktywacji kanału Nav1.2. Należy oczywiście pamiętać, że są różne zaburzenia w funkcjonowaniu kanałów sodowych Nav1.2. Nadmierna aktywacja tych kanałów prowadzi raczej do encefalopatii i epilepsji, natomiast niedostateczna aktywacja tych kanałów skutkuje raczej autyzmem i/lub niepełnosprawnością intelektualną.
Poniżej kilka słów o tym modelu z pracy autorów.
In this study, we took advantage of Q54 transgenic mice carrying a missense mutation of the sodium channel Scn2a (Nav1.2) (GAL879-881QQQQ), which results in increased persistent sodium currents through the channel. As a consequence of this mutation, Q54 mice exhibit a progressive epilepsy syndrome that resembles human TLE (Kearney et al., 2001).
Q54 transgenic mice harbor a missense mutation of sodium channel Scn2a (Nav1.2) that results in delayed channel inactivation and increased persistent current when measured in Xenopus oocytes and hippocampal neurons from the transgenic mice (Kearney et al., 2001).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21762452
Interwencja
Jaką interwencję postanowili zbadać autorzy publikacji? Interwencję polegającą na dostarczeniu badanym gryzoniom bardzo bogatych bodźców. Wieść głosi, że interwencja ta powstała przypadkowo (napiszę kiedyś o tym) kiedy jeden z badaczy zaczął przynosić gryzonie laboratoryjne do swojego domu. Gryzonie te mogły sobie swobodnie penetrować pokój jego syna, który do najbardziej posprzątanych z pewnością nie należał. Kiedy ów naukowiec przyniósł gryzonie ponownie do laboratorium i zaczął je poddawać różnym ocenom to okazało się, że o wiele mądrzejsze o gryzoni trzymanych w klatkach. Już sama ta anegdota rodzi pytanie czy trzymanie gryzoni w klatkach (to nie jest ich naturalne środowisko) i poddawanie ich potem testom nie powoduje, że otrzymany obraz jest w pewien sposób zakłamany.
Wracając do interwencji, badacze chcieli sprawdzić czy interwencja polegająca na ekspozycji gryzoni na bogate bodźce (environmental enrichment) ma jakiś wpływ na funkcje mózgu. Te "bogate bodźce" by w istocie dość proste.
The enriched environment consisted of large cages provided with tunnels, running wheels, stairs, and toys of different colors and sizes that were changed once per week. Each enrichment cage housed more than five mice (Rossi et al., 2006).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21762452
Wyniki
Badacze nie obserwowali zachowań lecz coś bardziej obiektywnego: zapis EEG. Ale nie tylko to.
Co się okazało? Okazało się, że ilość napadów padaczki zmniejszyła się w radykalny sposób. Co więcej, okazało się że taka interwencja wyraźnie zahamowała utratę neuronów w hipokampie widoczną u gryzoni nie poddanych terapii. Zobaczmy co badacze piszą na ten temat.
A pool of transgenic mice, reared from birth under standard conditions (Q54-SC), was used as controls. Intrahippocampal EEG recordings were performed on EE and SC Q54 mice at 8 weeks of age (2 h per day for 5 days). Seizure activity was typically recorded from Q54-SC but not Q54-EE hippocampi (Fig 2A). EEG quantification revealed a statistically significant decrease in the numberof hippocampal focal seizures in Q54-EE mice, as compared to Q54-SC controls (n = 5 per treatment group; Mann-Whitney U-test, p < 0.05). Furthermore, Q54-SC animals showed a mean duration of hippocampal focal seizures significantly higher than that found for Q54-EE mice (data not shown, n = 5 per treatment group; Mann- Whitney U-test, p < 0.05). Accordingly, NeuN immunostaining revealed pyramidal cell loss in the hippocampus of Q54-SC mice, whereas the hippocampus of Q54-EE mice appeared grossly normal. The number of NeuNpositive pyramidal neurons in CA1 and CA3 sectors was significantly higher in Q54-EE mice as compared to Q54-SC controls (n = 3–4 per treatment group; Student’s t-test, p < 0.05; Fig. 2B).
We also showed that environmental enrichment (EE) from birth exerts antiepileptic and neuroprotective effects in Q54 mice. Reduced seizure frequency in EE-Q54 mice was detected by noncontinuous EEG recordings, which in this case may represent an acceptable measure of ictal activity due to the high frequency of spontaneous seizures shown by Q54 mice.
Spontaneous hippocampal seizures and neuronal loss are reduced in Q54 transgenics after EE. Moreover, our data provide the first demonstration, to our knowledge, that EE from birth can drastically reduce seizure frequency and seizure-induced neuronal loss in a genetic model of TLE caused by a sodium channel mutation.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21762452
Pozostaje jeszcze pytanie o to, na jakim etapie rozwoju gryzonia taka terapia jest skuteczna. Czy będzie skuteczna także u dorosłych gryzoni? No i co tak naprawdę sprawia, że jest to skuteczna terapia bo może są też inne terapie, które mogłyby być skuteczne? Wydaje się, że na te pytania nie ma na razie dobrych odpowiedzi.
It remains to be determined whether introducing EE after onset of first symptoms would prevent progression or reverse the pathology in Q54 mice. Indeed, exposure of young rats to EE after seizures can improve cognitive performances, suggesting that EE can partially reverse the effects of seizures, at least in immature animals (Dhanushkodi & Shetty, 2008). Finally, several mechanisms have been proposed that might explain the antiepileptic and neuroprotective effects of EE, including upregulation of neurotrophic factors, plastic rearrangements in inhibitory circuits, and stimulation of neurogenesis (Dhanushkodi & Shetty, 2008).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21762452
Konkluzja
Trudno na podstawie pojedynczej pracy na gryzoniach wyciągać jakieś dalekosiężne konkluzje dla ludzi. O interwencji "Environmental enrichment" możemy przeczytać nie tylko w kontekście gryzoni. Ta interwencja była już testowana w przypadku dzieci z ASD. Okazało się, że niektóre dzieci objęte tą interwencją rozwijały się lepiej niż ich rówieśnicy z grupy kontrolnej[2].
In a randomized controlled trial, 3–12 year-old children with autism were assigned to either a sensorimotor enrichment group, which received daily olfactory/tactile stimulation along with exercises that stimulated other paired sensory modalities, or to a control group. We administered tests of cognitive performance and autism severity to both groups at the initiation of the study and after 6 months. Severity of autism, as assessed with the Childhood Autism Rating Scale, improved significantly in the enriched group compared to controls. Indeed, 42% of the enriched group and only 7% of the control group had what we considered to be a clinically significant improvement of 5 points on that scale.
At 6 months, the change in average scores for the enriched group was 11.3 points higher than that for the control group. Finally, 69% of parents in the enriched group and 31% of parents in the control group reported improvement in their child over the 6-month study. Environmental enrichment therefore appears to be effective in ameliorating some of the symptoms of autism in children.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4682896/
Jak stwarzano odpowiednie środowisko opisano w badaniu. Dużo jeszcze musimy się nauczyć o tym jakie interwencje medyczne i terapeutyczne mogą być pomocne w dysfunkcjach kanałów sodowych. Niestety wiele interwencji jest jeszcze etapie prób przedklinicznych. Być może wspomniana interwencja (environmental enrichment) ma szanse okazać się skuteczna w przypadku niektórych dzieci z dysfunkcją kanałów sodowych lub ASD w ogólności. Kto wie.
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21762452
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4682896/
Brak komentarzy:
Prześlij komentarz