Miotonia i paraliż
Miotonia (ang. myotonia) i okresowy paraliż (ang. periodic paralysis) to dwa skrajne przypadki zaburzenia związanego z przewodnictwem nerwowym w mięśniach. Miotonia to zaburzenie objawiające się przedłużającym się skurczem i napięciem mięśniowym oraz problemami z rozkurczem mięśni. Pacjenci uskarżają się z reguły na sztywność mięśni, która utrzymuje się przez kilka sekund, minut a czasem jeszcze dłużej. W przypadku okresowego paraliżu mamy do czynienia obezwładniającą słabością podczas której mięśnie są bardzo słabo lub wręcz w ogóle nie są pobudzane. Pomiędzy pojawiającymi się okresowo atakami paraliżu mięśnie zazwyczaj funkcjonują normalnie. Ataki występują nieregularnie i trwają czasem kilka godzin.
Okazuje się, że przynajmniej niektóre przypadki miotonii i okresowego paraliżu związane są z dysfunkcją kanałów sodowych. Istnieją różne zaburzenia funkcjonowania kanałów sodowych. Dla przykładu kanały sodowe mogą mieć patologicznie ograniczoną przepuszczalność lub ich przepuszczalność może być większa niż powinna być. Zanim zerkniemy co się dzieje kiedy przepuszczalność kanału sodowego jest większa niż powinna być zobaczmy jak działają kanały sodowe. Kanały sodowe w odpowiedzi na potencjał czynnościowy (ang. action potential) otwierają się umożliwiając napływ jonów sodowych do wnętrza komórki. Pojawienie się wielu jonów sodowych w komórce powoduje, że zmienia się napięcie i kiedy napięcie jest już dostatecznie wysokie kanały sodowe zamykają się. Przez zamknięty kanał sodowy jony nie przenikają i napięcie dalej nie rośnie. Jony sodu zostają wypchnięte z komórki za pomocą pompy sodowo-potasowej i potencjał wraca do wartości spoczynkowej. Proszę przyjrzeć się uważnie poniższemu obrazkowi.
Jednym z zaburzeń dotyczącym kanałów sodowych jest nieprawidłowy schemat dezaktywacji kanału. Okazuje się, że niektóre defekty genetyczne sprawiają, że potencjał nie wraca do wartości spoczynkowej w prawidłowy sposób. Przykład takiej nieprawidłowej dezaktywacji kanału kiedy to potencjał nie wraca do wartości spoczynkowej można zobaczyć na poniższym obrazku.
Muscle behavior is normal if the fraction of noninactivating channels, f, is less than 0.008. When f is between 0.008 and 0.02, myotonia occurs. In the range 0.03 to 0.04. the initial response is myotonia, but progressive K+ accumulation in the T tubule leads to paralysis (Figure 6). More severe disruption of inactivation, f > 0.04, will cause paralysis without myotonia. These simulation results are consistent with the genotype-phenotype correlations and functional defects identified in specific mutants. The two most common causes of HyperPP - Metl592Val and Thr704Met - cause abnormally large persistent Na currents (in voltageclamp, ~5% of the initial peak) (Cannon & Strittmatter 1993). Conversely, the Val1589Met mutation causes a smaller noninactivating Na current (3% of peak) and leads to myotonia without significant weakness (Mitrovic et a1 1994).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8833439
To co autor powyższego cytatu stara nam się przekazać to to, że w przypadku niektórych wariantów (np.: Metl592Val lub Thr704Met dla SCN4A) mamy do czynienia z hiperkaliemicznym porażeniem okresowym. W przypadku tego paraliżu wartość napięcia pod dezaktywacji kanału sodowego wynosi około 5% różnicy pomiędzy napięciem szczytowym a spoczynkowym. Jeśli różnica jest mniejsza i wynosi około 3% (jak to ma miejsce w przypadku wariantu Val1589Met dla SCN4A) to mamy do czynienia z miotonią. Upraszczając, przy małej dysfunkcji w dezaktywacji kanału obserwuje się raczej wzmożone napięcie mięśniowe, podczas gdy przy większej dysfunkcji zapewne częściej obserwuje się wiotkość mięśni.
Podjednostki alfa
Kanały sodowe aktywowane napięciem (istnieją jeszcze kanały sodowe aktywowane ligandem, ale o nich na razie nie mówimy) składają się z jednej podjednostki alfa i jednej lub dwóch podjednostek beta. Aby kanał sodowy był funkcjonalny wystarcza jedynie jednostka alfa, jednostki beta modulują aktywność kanału. Istnieje wiele genów (od SCN1A do SCN11A, bez SCN6A i SCN7A) kodujących podjednostki alfa (od Nav1.1 do Nav1.9 oraz dodatkowo Nax). Które geny kodują które podjednostki alfa można zobaczyć w poniższej tabeli.
Okazuje się, że ekspresja podjednostek alfa jest odmienna w różnych częściach ciała. Dla przykładu w mięśniu sercowym obserwuje się podjednostki Nav1.5, Nav1.1 i Nav1.3. W związku z tym jeśli podejrzewana jest kanałopatia i pacjent cierpi na dolegliwości sercowe to jeśli szukamy przyczyny w nieprawidłowej pracy kanałów sodowych to warto przyjrzeć się najpierw wspomnianym wyżej podjednostkom. Leki mające pomóc pacjentom z kanałopatią sodową uskarżającym się na dolegliwości sercowe też będą celować najpierw w te specyficzne podjednostki. Powyższa tabela zawiera także (niepełną) listę dolegliwości związanych z jakąś nieprawidłowością w danej podjednostce alfa.
Proszę zwrócić uwagę, że jako skutki dysfunkcji kanału Nav1.4 wymienione zostały hiperkaliemiczne porażenie okresowe oraz miotonia. Kanały Nav1.4 znajdują się jedynie w mięśniach szkieletowych. Dysfunkcje innych kanałów skutkują innymi zaburzeniami.
SCN2A
Przyjrzymy się teraz trochę genowi SCN2A kodującemu podjednostkę alfa Nav1.2. Jednym ze zaburzeń wynikających z nieprawidłowej pracy kanału sodowego opartego na tej podjednostce jest autyzm. Ale są też inne zaburzenia. Na początku przytoczmy fragment z publikacji "Opposing Effects on NaV1.2 Function Underlie Differences Between SCN2A Variants Observed in Individuals With Autism Spectrum Disorder or Infantile Seizures"[3].
The majority of SCN2A missense variants associated with infantile seizures in BIFS and EE are gain of function [(7, 21, 22, 23, 24, 25), but see (26)]. In contrast, mutations observed in ASD/developmental delay are either PTVs resulting in loss of NaV1.2 function or missense mutations of unknown effect. These observations raise the hypothesis that SCN2A variants exert opposing effects on NaV1.2 function in infantile seizures and ASD.
http://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(17)30041-0/fulltext
Z powyższego wynika że, w zależności od tego jaka jest dysfunkcja kanału sodowego Nav1.2 to albo mamy objawy ze spektrum autyzmu albo jakąś odmianę padaczki. Objawy ze spektrum pojawiają wtedy kiedy kanał sodowy przepuszcza zbyt mało lub wcale. Z drugiej strony jeśli przepuszcza zbyt wiele jonów sodowych to mamy do czynienia z jakąś odmianą padaczki. Najłagodniejszą z odmian jest tzw. Benign Familial Infantile Epilepsy (BFIE) zwana inaczej Benign Familial Infantile Seizures (BFIS). Pojawia się po urodzeniu i ustępuje spontanicznie w okolicach drugiego roku życia. Można podawać leki przeciwpadaczkowe ale nie zawsze się tak robi. Sądzi się, że ta odmiana padaczki nie wpływa negatywnie na rozwój. Ustępowanie tej formy padaczki w okolicach drugiego roku życia wiąże się z hipotezą, że generalnie kanały sodowe Nav1.2 schodzą na dalszy plan z uwagi na pojawiającą się z czasem dominującą rolę kanałów Nav.1.6. Na początkowym etapie rozwoju kanały Nav1.2 są kluczowe dla wzbudzania potencjału czynnościowego, ale z czasem to kanały Nav1.6 przejmują piłeczkę bo mają niższy próg aktywacji. Kanały Nav1.2 zaczynają pełnić rolę pomocniczą.
Jeśli BFIS jest na jednym krańcu zaburzeń związanych z nadmierną przepuszczalnością kanałów sodowych to encefalopatia z towarzyszącą jej (najczęściej) lekooporną padaczką jest na drugim krańcu (ang. epileptic encephalopathy - EE). W tym przypadku rokowania są zdecydowanie bardziej niepomyślne (ale to nie jest przesądzone)[4]. Niektóre osoby dobrze odpowiadają na blokery kanałów sodowych (cały czas pamiętamy, że mamy tutaj do czynienia z przypadkiem kanałów sodowych, które przepuszczają za dużo).
Review of our 12 and 34 other reported cases of SCN2A encephalopathy suggests 3 phenotypes: neonatal-infantile-onset groups with severe and intermediate outcomes, and a childhood-onset group. Here, we show that SCN2A is the second most common cause of EIMFS and, importantly, does not always have a poor developmental outcome. Sodium channel blockers, particularly phenytoin, may improve seizure control.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26291284
Proszę spojrzeć na poniższy rysunek, zwłaszcza na sekcję A i B. W sekcji A zostały wskazane pozycję wariantów które powodują BFIS (kolor żółty) i EE (kolor zielony). Wielkość kropki jest proporcjonalna do ilości osób z takimi wariantami. W sekcji B widać warianty związane z ASD. Kolorem czerwonym oznaczono warianty zmieniające aminokwas w wynikowym białku a kolorem fioletowym oznaczono warianty skutkujące obciętym i prawdopodobnie zupełnie niefunkcjonalnym białkiem - kanałem.
Czy na podstawie tego jak dany wariant wpływa na wynikowy kanał można przewidzieć stan kliniczny pacjenta? Niektórzy twierdzą, że tak.
“Given a mutation and no other knowledge, I would be fairly confident in predicting infantile seizures versus developmental delay or autism,” Sanders says.
https://spectrumnews.org/news/distinct-mutations-sodium-channel-trigger-autism-epilepsy/
Bender’s team also expressed 11 of the autism-linked mutations in cultured human kidney cells to measure how well the channels in those cells transmit ions. Eight of the mutations stop the channel’s activity; the remaining three diminish its ability to respond to signals.
By contrast, SCN2A mutations linked to epilepsy make the channels hyperactive. The findings make sense, as hyperactive neurons are thought to underlie seizures, Bender says.
The data suggest that the kinds of mutations found in epilepsy and autism differ not just in location but in their function. In support of this theory, preliminary data show that people with autism who have SCN2A mutations do not tend to have seizures.
https://spectrumnews.org/news/sodium-channel-gene-takes-diverging-paths-autism-epilepsy/
Postępowanie
Widać z powyższego, że rodzaj dysfunkcji kanału sodowego determinuje sposób radzenia sobie z tą dysfunkcją. W przypadku kiedy kanał sodowy jest nadaktywny to skuteczne mogą okazać się blokery kanałów sodowych. Istnieje kilka klas takich blokerów i ich dobór powinien zależeć od tego na jaką podjednostkę działa ten bloker (np.: w chorobach sercowych szuka się blokerów działających raczej na podjednostkę Nav1.5) i w jaki sposób wpływa na potencjał czynnościowy[7]. Wydaje się, że przypadku SCN2A (ale to moja, zupełnie laicka opinia) najodpowiedniejszą wydaje się klasa Ib (do tej grupy zalicza się lidokaina, meksyletyna czy wspomniana już wcześniej fenytoina). Do rozważenia też propranolol, lek stosowany głównie w leczeniu nadciśnienia a wpływający także na kanały sodowe.
Jeśli chodzi o przypadki autyzmu spowodowane zupełnym brakiem funkcjonowania kanałów sodowych to jest to raczej bardzo trudny orzech do zgryzienia. Także częściowe obniżenie aktywności kanału sodowego nie wydaje się proste do korekty i blokery kanałów sodowych będą tylko pogarszać sytuację.
Chociaż uważa się, że kanały sodowe nie zostały tak gruntownie przebadane jak kanały wapniowe to można tutaj powiedzieć dużo więcej. Perspektywiczne wydają się badania nad mysim modelem nadaktywności kanału sodowego (model Q54) - informacja mniej praktyczna dla osób z ASD. Czasami można też coś ciekawego znaleźć w publikacjach opisujących wybrane osoby z dysfunkcją kanałów sodowych - jak na przykład skuteczne zastosowanie diety Atkinsa do kontroli padaczki w dziecka z mutacją w genie SCN2A.[8]
Konkluzja
Sporo trzeba się jeszcze dowiedzieć o tym w jaki sposób dysfunkcje kanałów sodowych wpływają na obraz kliniczny. Na ten moment wydaje się, że nadaktywność kanałów wiąże się z różnymi odmianami padaczki podczas gdy ich niewystarczająca aktywność skutkuje raczej ASD. Perspektywa skutecznych leków dopiero przed nami, ale wydaje się, że nawet w tej chwili w przypadku nadaktywności kanału pewne leki mogą okazać się pomocne.
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8833439
[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Sodium_channel
[3] http://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(17)30041-0/fulltext
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26291284
[5] https://spectrumnews.org/news/distinct-mutations-sodium-channel-trigger-autism-epilepsy/
[6] https://spectrumnews.org/news/sodium-channel-gene-takes-diverging-paths-autism-epilepsy/
[7] https://en.wikipedia.org/wiki/Sodium_channel_blocker
[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25459969
Brak komentarzy:
Prześlij komentarz