Chodzenie na palcach

Zacznijmy od cytatu.

Toe walking is a physical sign associated with several diagnoses such as spastic cerebral palsy, spinal dysraphism/injury, myopathy, neuropathy, autism, and pervasive developmental disorder. In other children the cause of toe walking remains unknown. They are given the diagnosis of idiopathic toe walking (also called habitual toe walking). This is a diagnosis of exclusion in which the aforementioned causes have been ruled out.

In the developmental pediatric literature, Accardo and Whitman⁶ systematically examined the relationship between toe walking and language development in 799 children referred for developmental evaluation. They found that the frequency of toe walking increased as the severity of language impairment increased. Subsequently, Accardo et al.⁷ reported a 24% incidence of toe walking in a general pediatric population. A trend of lower mean language quotients was found for the children who toe-walked compared with those who did not.

Shulman i wsp. "Developmental implications of idiopathic toe walking"

Autorzy publikacji, z której pochodzi powyższy fragment, sugerują że chodzenie na palcach należy traktować jako sygnał ostrzegawczy, mogący zwiastować pojawienie się dodatkowych problemów w przyszłości. Zauważają też, że chodzenie na palcach najczęściej obserwowane jest u osób z autyzmem, a w dalszej kolejności u osób z zaburzeniami komunikacji, niepełnosprawnością umysłową oraz problemami z nauką. Ponieważ z przytoczonego powyżej cytatu wynika, że nawet do 24% dzieci na pewnym etapie rozwoju może chodzić na palcach to zachodzi pytanie, kiedy chodzenie na palcach powinno niepokoić? Na tak postawione pytanie odpowiedzi udzielają autorzy kolejnej publikacji.

When children learn to walk a toe-to-toe gait pattern is considered part of the normal gait development. However if toe-walking persists after the age of 2 years a possible underlying disorder should be excluded.^1,2

T.K. Klooker and F.A.B.A. Schuerman "Idiopathic toe-walking"

Przyjrzyjmy się zatem temu co może powodować chodzenie na palcach u dzieci starając się (często na siłę) podciągnąć to pod szeroki parasol możliwych zaburzeń występujących w ASD.

Ktoś może zadać pytanie dlaczego należy zajmować się tym zagadnieniem? Chodzenie na palcach nie jest zaliczane przecież do osiowych zaburzeń występujących w autyzmie. Mamy jednak nadzieje znaleźć w literaturze pewne wskazówki sugerujące co może być przyczyną chodzenia na placach - wyjaśnienie, że przyczyną jest autyzm nas nie zadowala. Być może niektóre z tych przyczyn da się usunąć.

Tryptofan

Zainteresowanie tematem serotoniny w kontekście autyzmu po raz pierwszy pojawiło się w latach 70-tych kiedy to okazało się, że poziom serotoniny we krwi jest podwyższony u osób z autyzmem[1]. Zauważono też odmienne poziomy serotoniny i innych metabolitów w moczu osób autystycznych w porównaniu z grupą dzieci z łagodną niepełnosprawnością umysłową. Entuzjazm związany z tym odkryciem słabł z czasem kiedy to okazywało się, że poziom 5HIAA (metabolitu serotoniny) u osób autystycznych nie różni się statystycznie od poziomu obserwowanego u osób zdrowych[2]. Pomimo tego, że procesy związane z wychwytem, transportem i składowaniem są takie same zarówno dla serotoniny w mózgu jak i w pozostałych organach to jednak serotonina powstająca w komórkach nerwowych mózgu pełni inną rolę niż ta powstająca w przewodzie pokarmowym (odpowiednio rola neuroprzekaźnika i regulatora pracy przewodu pokarmowego). W związku z powyższym wartości oznaczane w mózgu i krwi nie muszą ze sobą korelować[3]. Chociaż nie uzyskano jeszcze konsensusu co do tego, czy wartości serotoniny we krwi i mózgu ze sobą korelują to powszechnie uważa się, że około 30% osób z autyzmem ma podwyższone wartości serotoniny we krwi pomimo tego, że badania pokazują, że poziom 5HIAA jest raczej normalny lub niższy u osób z autyzmem w porównaniu do grupy kontrolnej.

Badania pokazują, że ilość serotoniny w mózgu jest do pewnego stopnia zależna od ilości spożywanego tryptofanu[4]. Zmniejszanie lub zwiększanie ilości tryptofanu przyjmowanego w diecie powoduje u zwierząt laboratoryjnych odpowiednio zmniejszenie lub zwiększenie poziomu serotoniny w mózgu. Co więcej, niższy poziom tryptofanu w diecie może pociągać za sobą zwiększone odczuwanie bólu (obserwowane czasem u osób z ASD). W kontrolowanej, ślepej próbie polegającej na krótkotrwałej redukcji spożywanego tryptofanu u dorosłej osoby z autyzmem zauważono znaczące nasilenie symptomów (depresji, złości, irytacji, niepokoju) w okresie, w którym osoba spożywała mniej tryptofanu w diecie.[5]

Korzystając z powyższych obserwacji Christopher J. McDougle i wsp. postanowili w kontrolowanej, ślepej próbie sprawdzić jaki wpływ u dorosłych, autystycznych osób będzie miała krótkotrwała dieta z niską zawartością tryptofanu[6]. Zachowania, które postanowiono monitorować to: kręcenie się, trzepotanie rękami, chodzenie do przodu i do tyłu połączone z ekscytacją, uderzanie siebie, kołysanie się oraz chodzenie na palcach. Badano ilość takich zachowań w okresie pięciu godzin. Co się okazało? Dieta uboga w tryptofan powodowała nasilenie wspomnianych zachowań u 65% osób (11 osób z 17) - nie obserwowano nasilenia takich zachowań w grupie osób otrzymujących dietę z zachowaną ilością tryptofanu. Brak tryptofanu powodował pojawienie się niepokojących zachowań zwłaszcza u osób gorzej funkcjonujących (z wyższą punktacją w teście ABC). Co więcej, zaobserwowano, że pogorszenie następowało częściej u osób, które miały wysoki poziom bazowy tryptofanu (zanim wprowadzenie diety, nie obniżyło tego poziomu). Zmiana zachowania nie była skorelowana z IQ. Zauważono też, że nasilenie ograniczonego zakresu myśli i zachowań (korowe zaburzenie w autyzmie) nie uległo zmianie pomimo diety.

The short-term depletion of TRYP, and presumably brain 5-HT, resulted in a significant worsening of behavioral symptoms in 65% of patients with autistic disorder who participated in this controlled study. However, short-term TRYP depletion may have affected neuropeptides, second messenger systems, receptor synthesis, or some other nonspecific aspect of brain function. Moreover, it is possible that TRYP depletion and the consequent reduction of 5-HT may have altered some critical balance between 5-HT and other neurotransmitter systems (eg, dopamine and norepinephrine).

Short-term TRYP depletion led to a significant increase in a number of behaviors characteristic of autism, including whirling, flapping, pacing, banging and hitting self, rocking, and toe walking. In addition, patients were significantly less calm and happy and more anxious after short-term TRYP depletion compared with sham testing.

McDougle CJ i wsp. "Effects of tryptophan depletion in drug-free adults with autistic disorder"

Czy jest możliwe jeszcze jakieś inne wyjaśnienie nasilenia chodzenia na palcach w przypadku deficytu tryptofanu niż obniżenie poziomu serotoniny w mózgu? Biorąc pod uwagę, że 95-99% spożywanego tryptofanu trafia na ścieżkę kinureniny (a nie serotoniny) to zapewne tak. Badania dotyczące nieprawidłowości związanych ze ścieżką kinureniny w przypadku osób z autyzmem pokazują, że także tutaj pewne rzeczy obserwowane u osób z autyzmem mają się inaczej niż w przypadku osób zdrowych[7]. Kto wie, czy deficyt tryptofanu nie potęguje jakiegoś zaburzenia na tej ścieżce u niektórych osób z ASD. Należałoby by jeszcze zapytać, czy osoby, których dieta nie jest uboga w tryptofan nie odniosłyby korzyści z suplementacji tryptofanem lub 5-HTP? Kto wie. Wydaje się, że zaobserwowanie nasilenia objawów podczas diety ubogiej w tryptofan lub zmniejszenia objawów podczas podawania 5-HTP może sugerować jakiś defekt na szlaku tryptofanu u dziecka.

Kanałopatia

Temat kanałopatii często przeplata się z tematem autyzmu (nawet na tym blogu). Niektóre nieprawidłowości związane z pracą kanałów jonowych skutkują zachowaniami ze spektrum autyzmu. W bazie danych SFARI można odnaleźć następujące geny związane z kanałopatią (a powodujące autyzm): CACNA1C, SCN2A, CACNA1H, CACNA2D3, CACNA1D, CACNA1E, CACNB2. Lista z pewnością nie jest pełna i należy się spodziewać, że w przyszłości będzie rozszerzana.

Poniższy raport opisuje chłopca u którego wykryto nową mutację związaną z kanałem potasowym Kv1.1 a skutkującą miokimią (mimowolnym ruchem poszczególnych włókien mięśniowych, lecz nie na tyle silnym aby spowodować ruch kończyny). Co ciekawe, badacze sugerują, że okresowe zmiany związane z pH lub poziomem elektrolitów mogły powodować nasilenie objawów związanych z kanałami potasowi i w konsekwencji skutkować chodzeniem na palcach.

A 3-year-old boy, whose only previous problem had been intermittent toe walking, presented with an inability to walk, in association with a 24h vomiting illness.

Within 24h his vomiting settled and he could walk with a toe-toe gait. Creatine kinase fell to normal.

A year later, on a field trip to the Outer Hebrides, the muscle hypertrophy was more pronounced, and he ran with a toe-toe gait.

The proband and his father have a novel point mutation within codon 244 of the Kvl.l gene replacing proline with histidine in the second transmembrane domain of the channel subunit.

Conclusion: Familial generalized myokymia may be a potassium channelopathy. The proband’s acute illness could be explained by subtle pH or electrolyte changes aggravating channel dysfunction, thus leading to peripheral nerve hyperexcitability. The manifestations of this mutation are myokymia, muscle hypertrophy and toe walking. We propose that some cases of toe walking are because of ion channelopathies.

S.M. Zuberi i wsp. "Familial generalized myokymia: A new potassium channelopathy"

Inna grupa sugeruje, że chodzenie na palcach może być objawem Zespółu Isaacsa-Mertensa (ang: neuromyotonia) i postępowanie sprowadza się wtedy do podawania leków oddziałujących na kanały sodowe.

Muscle stiffness is a more sustained continuous muscle contraction, which is present at rest. Slow moving with clawing of the fingers, toe walking and stiffness of proximal and axial muscles may occur (neuromyotonia). This disorder may be treated with drugs, which influence sodium channel (phenytoin, carbamazepine).

LA Weisberg, C Garcia, R Strub "Essentials of Clinical Neurology: Diseases of Muscle and Neuromuscular Junction"

Poniższa publikacja także wiąże chodzenie na palcach z dysfunkcjami kanałów jonowych.

A voltage gated potassium channel, Kv1.1, is expressed in cerebral cortex, cerebellum, and peripheral nerve. Channel dysfunction is reflected in symptoms related to each region. Mutations in this gene cause episodic ataxia type 1 (EA1).¹⁵ Affected individuals have cerebellar ataxia lasting seconds or minutes, precipitated by sudden movement or emotion. Hyperexcitability of peripheral nerves causes subtle, rippling muscle movements (myokymia) and in more severe cases neuromyotonia and flexion contractures of limbs, so infants may be misdiagnosed as having cerebral palsy. Some individuals have epilepsy reflecting cortical dysfunction.¹⁶ There is considerable variability in the phenotypic expression of mutations in this gene, such that presentation may vary from “idiopathic” toe walking to complex partial epileptic seizures.¹⁷

S Zuberi, M Hanna "Ion channels and neurology"

Stres oksydacyjny

Pod pojęciem stresu oksydacyjnego kryje się brak równowagi pomiędzy powstawaniem wolnych rodników (i produktów ulegających pod ich wpływem zniszczeniu) a możliwościami organizmu do usuwania wspomnianych substancji. Wiele już zostało powiedziane na temat stresu oksydacyjnego w autyzmie, wystarczy chociażby przewertować książkę "Autism: Oxidative Stress, Inflammation, and Immune Abnormalities". Okazuje się, że stres oksydacyjny może być spowodowany wieloma czynnikami. W przypadku poniższego badania badacze wywołali stres oksydacyjny u gryzoni i zaobserwowali pewne zachowania występujące u osób z autyzmem (między innymi chodzenie na palcach).

Oxidation of proteins by reactive oxygen species is associated with aging, oxidative stress, and many diseases. Although free and protein-bound methionine residues are particularly sensitive to oxidation to methionine sulfoxide derivatives, these oxidations are readily repaired by the action of methionine sulfoxide reductase (MsrA). To gain a better understanding of the biological roles of MsrA in metabolism, we have created a strain of mouse that lacks the MsrA gene. Compared with the wild type, this mutant: (i) exhibits enhanced sensitivity to oxidative stress (exposure to 100% oxygen); (ii) has a shorter lifespan under both normal and hyperoxic conditions; (iii) develops an atypical (tip-toe) walking pattern after 6 months of age; (iv) accumulates higher tissue levels of oxidized protein (carbonyl derivatives) under oxidative stress; and (v) is less able to up-regulate expression of thioredoxin reductase under oxidative stress.

Moskovitz J i wsp. "Methionine sulfoxide reductase (MsrA) is a regulator of antioxidant defense and lifespan in mammals"

Ponieważ ekspresja różnych genów może być odmienna w różnych narządach to nie zawsze stres oksydacyjny musi oznaczać to samo. Dla przykładu wyłączenie genu MsrB1 nie skutkowało już chodzeniem na palcach u gryzoni jak to miało miejsce w przypadku wyłączenia genu MsrA.

Knock-out of the MsrA gene in mice was described several years ago (16). The lack of MsrA results in the accumulation of carbonyl derivatives (indicative of protein oxidation) (17), increased susceptibility to exposure to 100% oxygen, and various neurological abnormalities, such as tip-toe walking, abnormal behavior, and lower locomotor activity (16, 18, 19).

We also did not observe a tip-toe walking behavior in young and middle-aged MsrB1 KO mice. Thus, there are important differences between MsrA KO and MsrB1 KO mice.

Liver and kidney of the MsrB1 knock-out mice also showed increased levels of malondialdehyde, protein carbonyls, protein methionine sulfoxide, and oxidized glutathione as well as reduced levels of free and protein thiols, whereas these parameters were little changed in other organs examined.

Fomenko DE i wsp. "MsrB1 (methionine-R-sulfoxide reductase 1) knock-out mice: roles of MsrB1 in redox regulation and identification of a novel selenoprotein form"

Wydaje się zatem, że myszki z deficytem MsrA prezentują bardziej wyraziste objawy neurologiczne w porównaniu do myszek z deficytem MsrB.

Several mechanisms are available to deal with oxidatively damaged proteins. If methionine residues have been oxidized by RS to methionine sulfoxide (a frequent fate of this amino acid), the damage can be ‘repaired’ by methionine sulfoxide reductase (Msr) enzymes, which convert methionine sulfoxide in peptides or proteins back to methionine and thus reactivate proteins inhibited by methionine oxidation. Methionine sulfoxide has two stereoisomers, and reductases specific for each form (R or S) have been identified; MsrA (sometimes called MsrS) acts on the S-isomer and MsrB (MsrR) is specific for the R-isomer. The reducing power is supplied by thioredoxin. MsrA has an essential cysteine residue at its active site. In some animal MsrB enzymes, a selenocysteine plays the same role (Moskovitz and Stadtman 2003). Both MrsA and B are found in brain; MsrA-deficient mice show a peculiar neurological phenotype, ‘tip-toe walking’ (Moskovitz and Stadtman 2003).

Barry Halliwell "Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now?"

Niestety, badacze nie próbowali obniżać farmakologicznie poziomu stresu oksydacyjnego u myszek z wyłączonym genem, w związku z czym nie wiemy, czy mogłoby to mieć wpływ na widoczne zachowania ze spektrum (m.in. chodzenie na palcach). Chociaż nie jest to pewne, to nie można jednak wykluczyć, że taka interwencja miałby szansę zadziałać.

Inni badacze, Karen M. Doyle i Graham G. Shaw postanowili sprawdzić jaki będzie efekt wstrzyknięcia spermidyny do mózgu myszek[14]. Okazało się, że myszki zaczęły chodzić na palcach. Jako, że spermidyna powoduje aktywację receptorów NMDA to badacze postanowili sprawdzić, czy ta ścieżka jest odpowiedzialna za obserwowane zachowanie. Testy z wykorzystaniem ifenprodylu (inhibitora receptora NMDA) wykazały, że prawdopodobny mechanizm jest inny. Badacze zasugerowali, że przyczyną chodzenia na palcach był prawdopodobnie stres oksydacyjny wywołany przez nadtlenek wodoru.

Injection of 100 ug of spermidine into the cerebral ventricles of mice results within 2 - 4 days of injection in the development of a characteristic neurotoxic syndrome[1]. The first behavioural signs are the development of high carriage or an abnormal gait with signs of digit splaying. These effects then progress to a characteristic "tip-toe walking" behaviour, which involves walking with an arched back, and severe splaying of digits.

These findings suggest that spermidine induced neurotoxicity is not mediated by NMDA receptor activation, and implicate a metabolite generated via the retroconversion pathway, probably hydrogen peroxide.

Karen M. Doyle i Graham G. Shaw The mechanism of the neurotoxic effects of spennidine

Stres oksydacyjny jest czymś co bardzo często towarzyszy autyzmowi. Istnieją badania pozwalające sprawdzić, czy stres oksydacyjny występuje. Istnieją także publikacje sugerujące, że obniżenia stresu oksydacyjnego u osób z ASD (czy to za pomocą MB12, czy to za pomocą NAC) poprawiają funkcjonowanie tych osób. Czy można liczyć, że ustępuje wtedy chodzenie na palcach? Nie jest to wykluczone. Wydaje się, że w przypadku zaobserwowania chodzenia na palcach u dziecka z ASD warto spróbować sprawdzić poziom stresu oksydacyjnego w organizmie.

Selen

Kolejny temat wydaje się do pewnego stopnia łączyć z poprzednim. Selen pełni różne funkcje w organizmie, ale przytaczając wikipedię "najważniejszą jego funkcją jest tworzenie silnego antyutleniacza, enzymu zwanego peroksydazą glutationową"[12]. Pan Jackob Moskovitz i Earl R. Stadtman postanowili sprawdzić jaki wpływ na funkcjonowanie myszek będzie miała dieta uboga w selen. Okazało się, że pojawiło się charakterystyczne chodzenie na palcach. Chociaż nie można wykluczyć innych możliwości to jednak badacze stoją na pozycji, że to jednak stres oksydacyjny wywołany przez brak wystarczającej ilości selenu spowodował to zachowanie. Wydaje się więc, że wywołując stres oksydacyjny na różne sposoby możemy spodziewać się pojawienia wspólnych zachowań.

Furthermore, the development of the ‘‘tip-toe’’ walking behavior previously observed in the MsrA / mice occurred earlier when they were fed with the SD diet.

It was shown earlier that MsrA null mice exhibited a characteristic tip-toe walking behavior after 6 months of age (9), which was interpreted to indicate possible development of a neurological disorder. In the present study, it was found that onset of the tip-toe walking characteristic in the SD mice occurred 3 months earlier than previously observed(9).

Of particular interest is the fact that the Msr activities in the brain’s cerebrum and cerebellum are considerably lower than those in either the kidney or liver. This difference likely accounts for the fact that the accumulation of protein-MetO in brain tissues is significantly greater than in the other tissues examined (Fig. 3) and calls attention to the possibility that the elevated level of Met oxidation especially in the cerebellum of the MT brain under the SD diet (Fig. 3) underlies the neurological disturbance responsible for the early, age-related onset of tip-toe walking behavior. It is important to note that methionine oxidation occurring under SD diet is primarily the result of selenium depletion, whereas during the aging process many factors could influence the levels of protein-bound MetO. Therefore, the difference in protein-MetO level between WT and MT brain cerebellums (under SD diet) probably is due to selenium depletion-related oxidative stress imposed on MT brains (Fig. 3). Obviously, more research is needed to better understand the physiological events involved in triggering the enhanced protein oxidation in the MT brain.

Jackob Moskovitz, Earl R. Stadtman "Selenium-deficient diet enhances protein oxidation and affects methionine sulfoxide reductase (MsrB) protein level in certain mouse tissues"

Mózgowe porażenie dziecięce

Mózgowe porażenie dziecięce jest spowodowane nieprawidłowościami w rozwoju mózgu lub uszkodzeniem tych jego części, które są odpowiedzialne za koordynację wzrokowo-ruchową, równowagę i postawę[1][2].

Czynniki ryzyka to przedterminowy poród, ciąża wielopłodowa, niektóre infekcje przebyte podczas ciąży, takie jak toksoplazmoza, różyczka, ekspozycja na metylortęć, oraz uraz głowy przebyty w czasie pierwszych kilku lat życia i inne.

Mózgowe porażenie dziecięce @ wikipedia

Okazuje się że chodzenie na palcach jest jednym z objawów mózgowego porażenia dziecięcego (ang. cerebral palsy). Wielu badaczy postuluje, że ekscytotoksyczność spowodowana nadmiernym pobudzeniem receptorów reagujących na kwas glutaminowy i stres oksydacyjny są w tym przypadku kluczowe[16]. Ponieważ w mózgowym porażeniu dziecięcym chodzenie na placach spowodowane jest prawdopodobnie spastycznością to jednym ze stosowanych leków jest baclofen. Uważa się, że baclofen jest w tym przypadku skuteczny ponieważ zmniejsza ilość kwasu glutaminowego w synapsach poprzez poburzenie receptorów GABA_B. Brzmi znajomo? Baclofen stosowany był także w przypadku dzieci z łamliwym chromosomem X. Przesłanki do jego stosowania były podobne, chciano uzyskać zmniejszenie pobudzenia receptorów mGlur5 poprzez zmniejszenie ilości kwasu glutaminowego w synapsach. Chociaż badania nie monitorowały chodzenia na palcach nie można wykluczyć, że także w przypadku osób z FXS (i ogólnie w przypadku osób z autyzmem) podawanie baclofenu (lub phenibutu) może zredukować chodzenie na palcach.

Intrathecal baclofen therapy uses an implantable pump to deliver baclofen, a muscle relaxant, into the fluid surrounding the spinal cord. Baclofen decreases the excitability of nerve cells in the spinal cord, which then reduces muscle spasticity throughout the body.

Cerebral Palsy: Hope Through Research

Puryny

Zaburzenia na szlaku puryn mogą nieść bardzo poważne konsekwencje, przykładem niech będzie Zespół Lescha-Nyhana. Okazuje się, że prawdopodobnie pewna podgrupa osób ze zdiagnozowanym autyzmem posiada jakiś defekt na szlaku puryn. Badacze doszli do takich wniosków dzięki badaniom, które unaoczniły fakt, że u dzieci z autyzmem znacząco częściej niż w grupie kontrolnej mamy do czynienia z podniesionym powyżej górnej granicy zakresu referencyjnego kwasem moczowym. Jednocześnie, zaburzenia nie są na tyle poważne żeby powodować takie objawy jak kamienie nerkowe czy dna moczanowa. Poziom kwasu moczowego we krwi jest także w normie. W poniższej publikacji badacze postanowili przyjrzeć się grupie dzieci z symptomami ze spektrum i zwiększoną produkcją kwasu moczowego. Poza typowymi dla autyzmu osiowymi zaburzeniami obserwowano także takie zachowania jak chodzenie na palcach.

Despite the prominent increase in uric acid production, plasma concentration of urate in most cases is within the normal range, and there is no evidence of urate pathology such as gout or kidney stones.

The subjects for this study were chosen for the presence of both classic autistic symptoms and uric acid production greater than 2 S.D.s above the normal mean.

All the patients exhibited typical autistic symptoms, including lack of interest in social contact, severely restricted communicative ability, and lack of imaginative activity. In every case these symptoms were apparent by the third year. Stereotypic behavior was seen in all patients and consisted of twirling, repetitive motions, toe-walking, and hand-£apping.

The hyperuricosuric autistic subjects appear to have a more modest 2-3-fold increase in urate production and 3-4-fold increase in de novo purine synthesis, as measured in their cultured fibroblasts. These individuals do not usually have elevated plasma uric acid, and rarely experience any type of urate pathology. Apparently, removal of urate by the kidneys is adequate in the case of this smaller increase.

Theodore Page, Mary Coleman Purine metabolism abnormalities in a hyperuricosuric subclass of autism

Powstaje zatem pytanie, czy zwiększony poziom kwasu moczowego w moczu jest czymś co może mieć potencjalny wpływ na zachowanie, czy też można to zbagatelizować. W kolejnym fragmencie publikacji mamy zaprezentowany przykład dziecka, którego zachowania są w dużej mierze zbieżne z zachowaniami dzieci autystycznych (aczkolwiek, dziecko zostało zdiagnozowane jako schizofreniczne). Okazuje się, że podanie dziecku allopurynolu (który zmniejsza wydzielanie kwasu moczowego) spowodowało, że wiele z jego niepokojących zachowań minęło, w tym chodzenie na palcach.

After age 2, speech began to regress, although it was never completely lost. He gradually developed bizarre or echolalic speech in a parrotlike tone of voice. Echolalia was present in over 90% of speech. When he was older he made clicking sounds or ground his teeth when speaking. He developed pica for chalk, paint, dirt, and especially wild onions in the yard and began biting his wrists and sucking his lips until abrasions appeared. He developed marked hyperactivity, began banging his head, rocking himself, whirling objects, and rolling himself down inclines. He was a toe-walker at times. He began resisting any change in furniture, food, clothes, or routine. He developed precise, complicated rituals at bedtime and meals and became fearful of certain animals.

After initiation of this therapy, a gradual change occurred in the patient in the ensuing months. He stopped biting his hands and legs, stopped toe-walking, appeared more alert, and gradually began speaking more and more spontaneously with less and less echolalia.

Coleman M. A crossover study of allopurinol administration to a schizophrenic child

Kolejny przykład dotyczy dorosłego już pacjenta (także chodzącego na palcach), u którego poziom kwasu moczowego w moczu był powyżej 5-ciu odchyleń standardowych powyżej normy. Pacjentowi zaaplikowano urydynę i zauważono dramatyczną poprawę, między innymi w motoryce (choć, nie podano, czy chodzenie na palcach ustąpiło). Odstawienie urydyny powodowało regres.

The patient, a left-handed Caucasian male, was first studied at age 9 years for speech, behavior, motor, and cognitive abnormalities. His birth and neonatal period were unremarkable. As a small child, he began head banging, crib rocking, hand flapping, and toe walking, and these were present at his examination at age 9.

Measurement of urinary uric acid gave a value of 18.1 mg/kg/day at age 9 years. This is nearly 5 S.D. above the normal mean of 8.3 ± 2.0 for this age group.

The patient began treatment with oral uridine at age 32.

Dramatic improvement was noted in virtually every area of deficit.

Withdrawal of uridine for more than 72 h caused some regression. He noted that he had difficulty concentrating and his speech, gait, and fine motor control appeared to deteriorate. Resumption of uridine restored the benefits he had gained over the course of the trial. At present, the patient has been taking oral uridine for more than 2 years. No adverse effects have been noted during this time.

Theodore Page, Charles Moseley Metabolic treatment of hyperuricosuric autism

Trudno jednoznacznie ocenić na ile obserwowana zwiększona ilość kwasu moczowego w dobowej zbiórce moczu może sugerować jakieś zaburzenia na szlaku puryn i tłumaczyć zachowania ze spektrum. Wydaje się jednak, że nie można wykluczyć tutaj tego, że przynajmniej w niektórych przypadkach pewne zachowania ze spektrum są jakoś powiązane z tym, że przekroczona jest norma kwasu moczowego w moczu.

Kinaza kreatynowa

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a to genetycznie warunkowana choroba powodująca postępujący i nieodwracalny zanik mięśni. Dzieci z tą chorobą często chodzą na palcach. Badaniem, które może skierować podejrzenia lekarza w kierunku tej choroby jest kinaza kreatynowa. Wartości dla osób z tą chorobą są często 10-100 powyżej górnej granicy zakresu referencyjnego. Po co bada się poziom kinazy kreatynowej? Przytoczmy to co można przeczytać na wikipedii: "Podwyższony poziom CK świadczy przede wszystkim o uszkodzeniu tkanek, szczególnie mięśni. Oznacza zatem kontuzje, nadmierny wysiłek fizyczny, choroby mięśnia sercowego, zawał serca, choroby ośrodkowego układu nerwowego, wylewy, napady epileptyczne lub intensywną radioterapię. Może również pojawiać się na przykład przy niedoczynności tarczycy lub w chorobach mięśni, a czasami (ok 1% przypadków) także przy zażywaniu leków z grupy statyn, obniżających stężenie cholesterolu we krwi"[13]. Dlaczego o tym piszemy? Nie, nie sugerujemy tutaj, że osoby z autyzmem mają także dystrofię mięśniową Duchenne’a, ale okazuje się, że z bliżej nieokreślonych powodów osoby te mają podwyższony poziom kinazy kreatynowej we krwi? Spójrzmy.

Too few laboratory values for the serum creatine kinase level were available from control subjects to directly compare this laboratory value between autistic and control patients. However, the number of abnormal serum creatine kinase level values was unusually high for the autistic group (22 of 46 [47%]; binomial probability: P < 1 × 10⁻¹⁴).

Our findings of mildly increased aspartate aminotransferase and serum creatine kinase level in children with autism might reflect abnormal mitochondrial function in skeletal muscle since alanine transaminase and other liver enzymes were normal. Without muscle biopsy data, it is not entirely possible for us to exclude that false-positive laboratory results contribute to our high rate of aspartate aminotransferase and serum creatine kinase level abnormalities. As pointed out by others, children who struggle during venipuncture can skew the results of blood analysis.¹¹

Poling JS i wsp. "Developmental regression and mitochondrial dysfunction in a child with autism"

Co prawda badacze nie dają jednoznacznej odpowiedzi, ale sugerują, że podwyższony poziom kinazy kreatynowej u autystów może wskazywać na jakieś defekty w funkcjonowaniu mitochondriów. W podobnym tonie wypowiadają się autorzy kolejnej pracy. Czy poziom kinazy kreatynowa koreluje z częstotliwością chodzenia na palcach? Na to pytanie nie znaleźliśmy jednoznacznej odpowiedzi.

We also found high levels of creatine kinase-MB at younger ages, consistent with the findings of a previous study in children with ASD [47]. However, we found that the levels of creatine kinase decreased with age, which suggests that progressive effects may occur in energy metabolism or related pathways in ASD. This could be linked to mitochondrial dysfunction and oxidative stress that has been associated with the etiology of autism [21].

Jordan M Ramsey i wsp. "Identification of an age-dependent biomarker signature in children and adolescents with autism spectrum disorders"

Czy podniesiony poziom kinaza kreatynowa może sugerować jakiś subtelny (i wtórny?) defekt metaboliczny? Nie jest to wykluczone. Dzieci z ASD mają zdecydowanie częściej niż ich zdrowi rówieśnicy przekroczone pewne markery wykorzystywane w diagnostyce zaburzeń metabolicznych (np.: kwas mlekowy we krwi). Interwencją, którą można rozważyć w takim przypadku są suplementy mające usprawnić/wspomóc pracę mitochondriów.

Stan zapalny mięśni (myositis)

Kolejny przykład chodzenia na palcach dość mocno odbiega od autyzmu. Wydaje się, że niektóre infekcje (które mogą występować częściej u osób z ASD) skutkują chodzeniem na palcach. W przypadku osób z ASD mamy do czynienie ze sporą ilością różnych zaburzeń układu odpornościowego i być może (spekulujemy) niektóre z tych zaburzeń predysponują te dzieci bardziej do chodzenia na palach w przypadku infekcji lub gdy poziomy niektórych prozapalnych cytokin są podwyższone. Oczywiście, to tylko spekulacja.

He could ambulate independently but with extreme toe walking - he was unable to walk flat footed when requested. Ankles could neither be actively or passively dorsiflexed to neutral and pain was absent. CK was 1876. One week later, his walking was much improved; some toe walking was noted when he ran, and the heel cords were much looser. Three weeks after onset, his CK and lactate dehydrogenase returned to normal and his gait was normal.

Toe walking is rarely acute, although it has been reported with benign myositis in childhood.^1-3 In one of the original reports, one-third of children with acute myositis walked on their toes.² These authors and others speculate that it was attributed to a forced posture to alleviate pain in the gastrocnemius-soleus complex.^2,3 Our patient continued to have dramatic toe walking for weeks despite the absence of pain. We speculate that toe walking in acute myositis might be due to heel cord or muscle contracture secondary to viral infection and inflammation. Acute toe walking has been reported in a condition that predisposes to infectious processes.⁴ Also, influenza virus has rarely been isolated from the muscle in benign infectious myositis.⁵

McAbee GN Acute toe walking with viral myositis

Benign acute childhood myositis tends to be more prevalent in the late winter and early spring,^1–3 supporting the theory that its underlying cause is viral illness.^2,4,5 As in our patient, most cases in countries of northern latitudes occur in March and April.^1–3

Many viral agents have been linked with benign acute childhood myositis; however, influenza A and B have been most frequently associated with the disease.

Two gait-related abnormalities were reported by Mackay and colleagues⁶ to be characteristic of benign acute childhood myositis: a wide-based, stiff-legged gait and toe-walking. Both abnormalities were present in our patient. This abnormality is due to pain and discomfort in the lower extremities, commonly in the gastrocnemius-soleus muscle group bilaterally.^4,6 Cases have been reported in which other muscle groups were affected (e.g., upper arms), but this finding is relatively rare and invariably associated with symptoms in the lower limbs.⁵ Physical examination generally shows normal strength, tone and deep tendon reflexes in the lower extremities and no neurologic deficits.⁷

Sangeeta Jain, Michael R. Kolber A stiff-legged gait: benign acute childhood myositis

Szczawiany

Musimy szczerze przyznać, że pomimo tego iż na różnych forach i grupach związanych z autyzmem to szczawiany są zazwyczaj obwiniane o to, że powodują chodzenie na palcach to my znaleźliśmy niewiele na ten temat. Taka sugestia została przedłożona przez pana Williama Shawa. Chociaż, zdaje się, że inni badacze nie podjęli tego tematu (z nielicznymi wyjątkami) to jednak jest to warte zgłębienia. Wydaje się, że także tutaj można zaproponować jakąś interwencję[19].

Inne

Z całą pewnością wszystko co zostało wymienione powyżej nie jest kompletną listą przyczyn chodzenia na palcach u dzieci z ASD. Można znaleźć inne, nieopisane w literaturze, a zauważone przez rodziców interwencje które spowodowały ustanie chodzenia na palcach. Przykładem niech będzie chociażby zastosowanie witaminy B6[20].

Our personal experience with high doses of vit B6 began when a blood test showed the children to be seriously deficient. At that point, Misha had verbal and bodily tics (snorting uncontrollably, repeating idiotic phrases endlessly, nose twitches and shoulder jerks). Both boys flapped their hands and walk on the tops of their folded-under toes; when Misha had learned to speak well, he told me his hands felt like needles were in them. This is medically known as "peripheral neuropathy," a feeling of numbness and tingling in extremities, and can be due to lack of any of the soluble B vitamins. Within 48 hours of the first dose of B6, tics, hand-flapping and toe-walking disappeared.

http://come-over.to/FAS/FASDnutrition.htm

Konkluzja

Z całą pewnością nie ma jednej uniwersalnej przyczyny, która tłumaczyłaby chodzenie na palcach u wszystkich dzieci autystycznych. Co więcej, wydaje się, że w przypadku niektórych dzieci takich przyczyn może być więcej niż jedna, biorąc pod uwagę częstość występowania w tej grupie stresu oksydacyjnego, ekscytotoksyczności czy zaburzeń metabolicznych. Część z tych rzeczy da się sprawdzić, a dla niektórych zaproponować skuteczną interwencję. Temat chodzenia na palcach potraktowany jest w literaturze dotyczącej autyzmu (zapewne z uwagi na to, że nie jest osiowe zaburzenie) bardzo pobieżnie. W związku z powyższym niniejszy post nie daje jasnych, jednoznacznych odpowiedzi.

Referencje

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/860890
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7687150
[3] Neurobiological Issues in Autism
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13261
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8513041
[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8911222
[7] https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-016-0109-5
[8] http://www.jpeds.com/article/S0022-3476(97)70236-1/abstract
[9] http://www.crstaalm.dds.nl/PCA/PCA2006/2006-1.pdf
[10] https://gene.sfari.org/database/gene-scoring/
[11] https://www.amazon.com/Autism-Oxidative-Stress-Inflammation-Abnormalities/dp/1420068814
[12] https://pl.wikipedia.org/wiki/Selen
[13] https://pl.wikipedia.org/wiki/Kinaza_kreatynowa
[14] http://www.biochemsoctrans.org/content/ppbiost/22/4/386S.full.pdf
[15] https://pl.wikipedia.org/wiki/M%C3%B3zgowe_pora%C5%BCenie_dzieci%C4%99ce
[16] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17028368
[17] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11817520
[18] Cerebral Palsy: Hope Through Research
[19] Oxalates control is a major new factor in autism therapy
[20] http://come-over.to/FAS/FASDnutrition.htm