Kwas glutaminowy a posiłki
Autorzy piszą o tym w ten sposób:
The subjects did not experience any serious side effects of the MSG ingestion, but several did have transient headaches. In every subject, the plasma glutamate concentration rose rapidly with the maximum occurring either 30 or 45 min after ingestion (Fig. 1A). The peak increase (the mean peak increase was 437 μM) represented a 700–800% increase above the initial concentration. The concentration declined rapidly, and at 90 min it was not significantly elevated over the initial level.
Inne podejście zostało przyjęte przez badaczy porównujących metabolizm kwasu glutaminowego u osób z sepsą z grupą kontrolną. Okazało się, że jest on taki sam jak w grupie kontrolnej i kwas glutaminowy był bardzo szybko eliminowany z krwi (okres półtrwania wynosił około 10 minut).
Basal concentrations of whole blood L-glutamate were not significantly different in the two groups of patients. The blood content of glutamate reached a value of 0.8- 1.4 mmol/l 5 min after the end of the infusion and was not different in the normal and sick patients; 77 ± 1.2 per cent (3 patients) of the glutamate was in the plasma at the peak. The infused glutamate was rapidly removed from the blood (Fig. 1) and the half-life ( 10.70 ± 1.67 and 9.10 ± 1.07 min) was similar in the control and sick patients.
Biorąc pod uwagę powyższe, wydaje się więc, że całonocne poszczenie powinno wyeliminować wpływ spożywanych wieczorem posiłków na oznaczany rano we krwi poziomu kwasu glutaminowego.
Kwas glutaminowy we krwi i mózgu
Można by zapytać czy oznaczanie poziomu kwasu glutaminowego we krwi może sugerować poziom kwasu glutaminowego w mózgu skoro powszechnie wiadomo o istnieniu bariery krew-mózg. Okazuje się, że pomimo bariery krew-mózg poziom kwasu glutaminowego we krwi koreluje pozytywnie z poziomem kwasu glutaminowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (o tym dlaczego za chwilę). Badania prowadzone na ogólnej populacji sugerują, że ta pozytywna korelacja jest znacząca (R=0.65).
Jeśli przyjrzymy się badaniom przeprowadzonym na osobach z ASD to ta korelacja wydaje się być jeszcze bardziej wyraźna. W publikacji prezentującej wyniki dociekań badaczy z Egiptu widzimy, że współczynnik korelacji osiąga wartości powyżej R>0.90.
Badacze konkludują:
We found highly significant positive correlation between blood glutamate level and brain glutamate levels in the four tested brain regions. We are the first to report this positive correlation in ASD patients. Thus, the peripheral glutamate level can be postulated to reflect the glutamate level in the brain per se. In agreement with our study, Alfredsson, Wiesel, and Tylec (1988), McGale, Pye, Stonier, Hutchinson, and Aber (1977) found that the level of glutamate in the blood is positively correlated with the cerebrospinal fluid (CSF) level of glutamate in humans. Previous researches reported that glutamate is not to readily cross the blood–brain barrier (BBB) (Sheldon & Robinson, 2007). However, our results can be explained by the role of glutamate transporters (excitatory amino acid transporters; EAATs) which exist exclusively in the abluminal membranes of BBB and shift glutamate from the extracellular fluids to the endothelial cells through an active efflux pump mechanism where glutamate is free to diffuse into blood on facilitative carriers (Hosoya, Sugawara, Asaba, & Terasaki, 1999).
Oczywiście, badań w których sprawdzano poziom kwasu glutaminowego we krwi osób z ASD jest więcej. Badacze przeprowadzający meta-analizę konkludują, że poziom kwasu glutaminowego we krwi u osób z ASD jest wyższy niż w grupie kontrolnej. Sugerują nawet, że można użyć tego jako potencjalnego markera.
Poniżej zrzut ze wspomnianej publikacji listujący badania kwasu glutaminowego we krwi osób z ASD (dla wielu z nich przedział ufności nie zawiera 0).
Co ciekawe niektórzy badacze pokusi się także o ocenę, czy poziom kwasu glutaminowego we krwi koreluje w jakiś sposób z jakością funkcjonowania osób z ASD. Badaczom wyszło, że tak oraz, że jest to znacząca pozytywna korelacja. Oddajmy głos autorom.
The major findings of the present study are that serum levels of glutamate in adult patients with autism are significantly higher than those of normal healthy controls, and that there is a positive correlation (r=0.523, p=0.026) between serum glutamate levels and ADI-R social scores in patients, although this result fell outside our stringent level of significance.
Kwas glutaminowy a bariera krew-mózg
Skoro poziom kwasu glutaminowego we krwi koryguje z poziomem tego kwasy w mózgu, zachodzi pytanie "dlaczego tak jest?". Wydaje się, że kluczową rolę pełnią tutaj tzw. excitatory amino acid transporter (EAAT). Badania sugerują, że uczestniczą one w aktywnym usuwaniu kwasu glutaminowego z zewnątrzkomórkowych płynów w mózgu. Powoduje to, że stężenie kwasu glutaminowego jest niskie w płynie mózgowo rdzeniowym w porównaniu do stężenia we krwi (a także komórek mózgu).Glutamate concentrations in plasma are 50–100 lmol/L; in whole brain, they are 10,000–12,000 lmol/L but only 0.5–2 lmol/L in extracellular fluids (ECFs). The low ECF concentrations, which are essential for optimal brain function, are maintained by neurons, astrocytes, and the blood-brain barrier (BBB). The EAATs are secondary transporters that couple the Na+ gradient between the ECF and the endothelial cell to move glutamate against the existing electrochemical gradient. Thus, the EAATs in the abluminal membrane shift glutamate from the ECF to the endothelial cell where glutamate is free to diffuse into blood on facilitative carriers. This organization does not allow net glutamate entry to the brain; rather, it promotes the removal of glutamate and the maintenance of low glutamate concentrations in the ECF. This explains studies that show that the BBB is impermeable to glutamate, even at high concentrations, except in a few small areas that have fenestrated capillaries (circumventricular organs).
Rodzi to w sumie ciekawe implikacje.
Co można z tym zrobić?
ASD to nie jedyne zaburzenie, w którym postuluje się, że kwas glutaminowy może mieć znaczący wpływ (np.: schizofrenia: "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25359535, choroba Parkinsona: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1361223, udar mózgu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9099183, itd.). Oczywiście przeprowadzono wiele prób klinicznych oraz doświadczeń z różnymi substancjami próbując przeciwdziałać negatywnym skutkom zbyt wysokiego poziomu kwasu glutaminowego w mózgu. Próby te koncentrują się głównie na specyfikach działających bezpośrednio w mózgu (np.: na odpowiednie receptory kwasu glutaminowego). Istnieją też alternatywne podejścia i o jednym z nich chciałbym powiedzieć kilka słów.
Nieżyjący już prof. Vivian Teichberg był jednym z autorów pionierskich prac dotyczących obniżania poziomu kwasu glutaminowego w mózgu poprzez obniżanie poziomu tego kwasu we krwi. Jak już zostało wcześniej wspomniane transportery EAAT są jedną ze składowych powodujących, że poziom kwasu glutaminowego we krwi jest podwyższony (przepompowują go z płynu mózgowo-rdzeniowego). Prof. Vivian Teichberg szukał sposobu na zwiększenie wydajności tego procesu licząc, że w ten sposób zmniejszy się poziom kwasu glutaminowego w mózgu co pociągnie za sobą poprawę stanu klinicznego pacjentów. Eksperymentował z różnymi substancjami, m.in. ze znanymi wszystkim ezymami wątrobowymi AST i ALT. Dla przykładu aminotransferaza alaninowa katalizuję odwracalną reakcję w której po jednej stronie równania jest kwas glutaminowy.
A analogiczny sposób aminotransferaza asparaginianowa także katalizuje reakcję w której po jednej stronie jest kwas glutaminowy. W istocie prof. Vivian Teichberg zauważył, że wstrzyknięcie aminotransferazy asparaginianowej powoduje obniżenie poziomu kwasu glutaminowego we krwi i wzmaga przepływ kwasu glutaminowego z mózgu do krwi.
Oczywiście były też próby wstrzykiwania substratów dla aminotransferaz tak aby przesunąć równowagę reakcji przez nie katalizowanych w odpowiednią stronę. Jest to dość dobrze opisane we wniosku patentowym na użycie witaminy B2 w udarze mózgu (jaki to ma związek - o tym za chwilę).
Previous studies from our laboratory have shown that a decrease in blood glutamate concentration leads to a larger natural glutamate gradient between the brain and blood, facilitating the efflux of excess extracellular brain glutamate into the blood. Reduction of glutamate concentration in blood is induced through the activity of the blood-resident enzyme glutamate oxaloacetate transaminase (GOT), which catalyzes the reversible transformation of oxaloacetate and glutamate to aspartate and α-ketoglutarate, as shown below. Thus, the increase in the co-substrate (oxaloacetate) shifts the equilibrium of the reaction to the right side, thereby decreasing blood glutamate concentration and lowering the brain glutamate levels (see, Teichberg et al., Neuroscience, 2009, 158:301-308 and Campos et al., Int J Biochem Cell Biol. 2012;44:262-265).
Okazuje się, że podejście polegające na wstrzykiwaniu kwasu szczawiooctowego lub kwasu pirogronowego powoduje poprawę kliczniczną (niestety, na razie tylko u myszek) w wielu schorzeniach, w których nadmiar kwasu glutaminowego odgrywa istotną rolę. Pozwolę sobie zacytować fragment z pracy badaczy oceniających skuteczność wstrzykiwania kwasu szczawiooctowego i pirogronowego myszom cierpiącym na krwotok podpajęczynówkowy.
The principle finding of this study was that the intravenous administration of the blood glutamate scavengers oxaloacetate and pyruvate led to an improved neurological outcome in a rat model of SAH. Moreover, we demonstrated that the observed neuroprotective effects were mediated via a blood glutamate-scavenging mechanism, which in turn led to the reduction of CSF glutamate levels.
Tym, którzy palą się aby spróbować suplementować dziecko kwasem szczawiooctowym lub pirogronowym (są takie suplementy) chciałbym zwrócić uwagę na to, że wiążą się z tym poważne ograniczenia. Jednym z nich jest to, że terapeutyczna dawka kwasu szczawiooctowego może być toksyczna dla człowieka (np.: z uwagi na jej wpływ na Complex II). Z tego też względu we wspomnianym wcześniej patencie kwas szczawiooctowy postuluje się podawać razem z witaminą B2. To, oczywiście, nie jedyna przeszkoda.
Okazuje się jednak, że kwas szczawiooctowy i pirogronowy to nie jedyne substancje, które powodują spadek kwasu glutaminowego we krwi. Taką substancją może być np. dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD). Proszę, zerknijcie na poniższy obrazek.
W pracy, z której pochodzi powyższych obrazek możemy się też dowiedzieć, że kwas liponowy (ALA) w istotny sposób wpływa na obniżenie kwasu glutaminowego we krwi (na pewno w połączeniu z kwasem szczawiooctowym i pirogronowym - ciekawe, czy także samodzielnie).
The addition of lipoamide to this mixture resulted in a further reduction in blood glutamate levels of >80%. In addition, in vivo experiments showed that lipoamide together with Pyr/Oxa is able to decrease blood glutamate levels to a greater extent than Pyr/Oxa alone, and accordingly, this enhances the glutamate efflux from the brain to the blood.
Lipoic acid has been shown to have an important neuroprotective role in numerous brain injury conditions (17-25). The present study shows that that lipoamide is able to further decrease blood glutamate levels together with Pyr/Oxa in vivo and in vitro. The results provide further evidence for the neuroprotective role of lipoic acid.
Lipoic acid has been shown to have an important neuroprotective role in numerous brain injury conditions (17-25). The present study shows that that lipoamide is able to further decrease blood glutamate levels together with Pyr/Oxa in vivo and in vitro. The results provide further evidence for the neuroprotective role of lipoic acid.
Wydaje się wiec, że nie jest wykluczone, że pozytywne efekty po suplementacji ALA o których mówią rodzice dzieci z ASD są po części spowodowane obniżeniem poziomu kwasu glutaminowego we krwi (i oczywiście też tym, że ALA to m.in. silny przeciwutleniacz i modulator systemu odpornościowego).
Zapewne są też inne substancje, które wpływają na poziom kwasu glutaminowego we krwi.
Konkluzja
Biorąc pod uwagę pozytywną korelację pomiędzy poziomem kwasu glutaminowego we krwi i w płynie mózgowo-rdzeniowym to oznaczenie poziomu kwasu glutaminowego we krwi może mieć pewną wartość. Oczywiście, nie mamy pewności jaki jest poziom kwasu glutaminowego w mózgu. Poziom kwasu glutaminowego może być podwyższony we krwi także z innych powodów niż zwiększony przepływ przez trasportery EAAT (np.: nadczynność nadnerczy wpływa na podniesienie poziomu kwasu glutaminowego we krwi) i trzeba to też brać pod uwagę. Testowane są różne substancje, które mogą obniżać poziom kwasu glutaminowego we krwi. Pozytywne wyniki badań na myszach w przypadku schorzeń w których kwas glutaminowy odrywa istotną rolę sugerują, że obniżenia poziomu kwasu glutaminowego we krwi obniża ten poziom także w mózgu a co za tym idzie poprawia stan kliniczny testowanych zwierząt.
Brak komentarzy:
Prześlij komentarz