Chodzenie na palcach

Zacznijmy od cytatu.

Toe walking is a physical sign associated with several diagnoses such as spastic cerebral palsy, spinal dysraphism/injury, myopathy, neuropathy, autism, and pervasive developmental disorder. In other children the cause of toe walking remains unknown. They are given the diagnosis of idiopathic toe walking (also called habitual toe walking). This is a diagnosis of exclusion in which the aforementioned causes have been ruled out.

In the developmental pediatric literature, Accardo and Whitman⁶ systematically examined the relationship between toe walking and language development in 799 children referred for developmental evaluation. They found that the frequency of toe walking increased as the severity of language impairment increased. Subsequently, Accardo et al.⁷ reported a 24% incidence of toe walking in a general pediatric population. A trend of lower mean language quotients was found for the children who toe-walked compared with those who did not.

Shulman i wsp. "Developmental implications of idiopathic toe walking"

Autorzy publikacji, z której pochodzi powyższy fragment, sugerują że chodzenie na palcach należy traktować jako sygnał ostrzegawczy, mogący zwiastować pojawienie się dodatkowych problemów w przyszłości. Zauważają też, że chodzenie na palcach najczęściej obserwowane jest u osób z autyzmem, a w dalszej kolejności u osób z zaburzeniami komunikacji, niepełnosprawnością umysłową oraz problemami z nauką. Ponieważ z przytoczonego powyżej cytatu wynika, że nawet do 24% dzieci na pewnym etapie rozwoju może chodzić na palcach to zachodzi pytanie, kiedy chodzenie na palcach powinno niepokoić? Na tak postawione pytanie odpowiedzi udzielają autorzy kolejnej publikacji.

When children learn to walk a toe-to-toe gait pattern is considered part of the normal gait development. However if toe-walking persists after the age of 2 years a possible underlying disorder should be excluded.^1,2

T.K. Klooker and F.A.B.A. Schuerman "Idiopathic toe-walking"

Przyjrzyjmy się zatem temu co może powodować chodzenie na palcach u dzieci starając się (często na siłę) podciągnąć to pod szeroki parasol możliwych zaburzeń występujących w ASD.

Ktoś może zadać pytanie dlaczego należy zajmować się tym zagadnieniem? Chodzenie na palcach nie jest zaliczane przecież do osiowych zaburzeń występujących w autyzmie. Mamy jednak nadzieje znaleźć w literaturze pewne wskazówki sugerujące co może być przyczyną chodzenia na placach - wyjaśnienie, że przyczyną jest autyzm nas nie zadowala. Być może niektóre z tych przyczyn da się usunąć.

Tryptofan

Zainteresowanie tematem serotoniny w kontekście autyzmu po raz pierwszy pojawiło się w latach 70-tych kiedy to okazało się, że poziom serotoniny we krwi jest podwyższony u osób z autyzmem[1]. Zauważono też odmienne poziomy serotoniny i innych metabolitów w moczu osób autystycznych w porównaniu z grupą dzieci z łagodną niepełnosprawnością umysłową. Entuzjazm związany z tym odkryciem słabł z czasem kiedy to okazywało się, że poziom 5HIAA (metabolitu serotoniny) u osób autystycznych nie różni się statystycznie od poziomu obserwowanego u osób zdrowych[2]. Pomimo tego, że procesy związane z wychwytem, transportem i składowaniem są takie same zarówno dla serotoniny w mózgu jak i w pozostałych organach to jednak serotonina powstająca w komórkach nerwowych mózgu pełni inną rolę niż ta powstająca w przewodzie pokarmowym (odpowiednio rola neuroprzekaźnika i regulatora pracy przewodu pokarmowego). W związku z powyższym wartości oznaczane w mózgu i krwi nie muszą ze sobą korelować[3]. Chociaż nie uzyskano jeszcze konsensusu co do tego, czy wartości serotoniny we krwi i mózgu ze sobą korelują to powszechnie uważa się, że około 30% osób z autyzmem ma podwyższone wartości serotoniny we krwi pomimo tego, że badania pokazują, że poziom 5HIAA jest raczej normalny lub niższy u osób z autyzmem w porównaniu do grupy kontrolnej.

Badania pokazują, że ilość serotoniny w mózgu jest do pewnego stopnia zależna od ilości spożywanego tryptofanu[4]. Zmniejszanie lub zwiększanie ilości tryptofanu przyjmowanego w diecie powoduje u zwierząt laboratoryjnych odpowiednio zmniejszenie lub zwiększenie poziomu serotoniny w mózgu. Co więcej, niższy poziom tryptofanu w diecie może pociągać za sobą zwiększone odczuwanie bólu (obserwowane czasem u osób z ASD). W kontrolowanej, ślepej próbie polegającej na krótkotrwałej redukcji spożywanego tryptofanu u dorosłej osoby z autyzmem zauważono znaczące nasilenie symptomów (depresji, złości, irytacji, niepokoju) w okresie, w którym osoba spożywała mniej tryptofanu w diecie.[5]

Korzystając z powyższych obserwacji Christopher J. McDougle i wsp. postanowili w kontrolowanej, ślepej próbie sprawdzić jaki wpływ u dorosłych, autystycznych osób będzie miała krótkotrwała dieta z niską zawartością tryptofanu[6]. Zachowania, które postanowiono monitorować to: kręcenie się, trzepotanie rękami, chodzenie do przodu i do tyłu połączone z ekscytacją, uderzanie siebie, kołysanie się oraz chodzenie na palcach. Badano ilość takich zachowań w okresie pięciu godzin. Co się okazało? Dieta uboga w tryptofan powodowała nasilenie wspomnianych zachowań u 65% osób (11 osób z 17) - nie obserwowano nasilenia takich zachowań w grupie osób otrzymujących dietę z zachowaną ilością tryptofanu. Brak tryptofanu powodował pojawienie się niepokojących zachowań zwłaszcza u osób gorzej funkcjonujących (z wyższą punktacją w teście ABC). Co więcej, zaobserwowano, że pogorszenie następowało częściej u osób, które miały wysoki poziom bazowy tryptofanu (zanim wprowadzenie diety, nie obniżyło tego poziomu). Zmiana zachowania nie była skorelowana z IQ. Zauważono też, że nasilenie ograniczonego zakresu myśli i zachowań (korowe zaburzenie w autyzmie) nie uległo zmianie pomimo diety.

The short-term depletion of TRYP, and presumably brain 5-HT, resulted in a significant worsening of behavioral symptoms in 65% of patients with autistic disorder who participated in this controlled study. However, short-term TRYP depletion may have affected neuropeptides, second messenger systems, receptor synthesis, or some other nonspecific aspect of brain function. Moreover, it is possible that TRYP depletion and the consequent reduction of 5-HT may have altered some critical balance between 5-HT and other neurotransmitter systems (eg, dopamine and norepinephrine).

Short-term TRYP depletion led to a significant increase in a number of behaviors characteristic of autism, including whirling, flapping, pacing, banging and hitting self, rocking, and toe walking. In addition, patients were significantly less calm and happy and more anxious after short-term TRYP depletion compared with sham testing.

McDougle CJ i wsp. "Effects of tryptophan depletion in drug-free adults with autistic disorder"

Czy jest możliwe jeszcze jakieś inne wyjaśnienie nasilenia chodzenia na palcach w przypadku deficytu tryptofanu niż obniżenie poziomu serotoniny w mózgu? Biorąc pod uwagę, że 95-99% spożywanego tryptofanu trafia na ścieżkę kinureniny (a nie serotoniny) to zapewne tak. Badania dotyczące nieprawidłowości związanych ze ścieżką kinureniny w przypadku osób z autyzmem pokazują, że także tutaj pewne rzeczy obserwowane u osób z autyzmem mają się inaczej niż w przypadku osób zdrowych[7]. Kto wie, czy deficyt tryptofanu nie potęguje jakiegoś zaburzenia na tej ścieżce u niektórych osób z ASD. Należałoby by jeszcze zapytać, czy osoby, których dieta nie jest uboga w tryptofan nie odniosłyby korzyści z suplementacji tryptofanem lub 5-HTP? Kto wie. Wydaje się, że zaobserwowanie nasilenia objawów podczas diety ubogiej w tryptofan lub zmniejszenia objawów podczas podawania 5-HTP może sugerować jakiś defekt na szlaku tryptofanu u dziecka.

Kanałopatia

Temat kanałopatii często przeplata się z tematem autyzmu (nawet na tym blogu). Niektóre nieprawidłowości związane z pracą kanałów jonowych skutkują zachowaniami ze spektrum autyzmu. W bazie danych SFARI można odnaleźć następujące geny związane z kanałopatią (a powodujące autyzm): CACNA1C, SCN2A, CACNA1H, CACNA2D3, CACNA1D, CACNA1E, CACNB2. Lista z pewnością nie jest pełna i należy się spodziewać, że w przyszłości będzie rozszerzana.

Poniższy raport opisuje chłopca u którego wykryto nową mutację związaną z kanałem potasowym Kv1.1 a skutkującą miokimią (mimowolnym ruchem poszczególnych włókien mięśniowych, lecz nie na tyle silnym aby spowodować ruch kończyny). Co ciekawe, badacze sugerują, że okresowe zmiany związane z pH lub poziomem elektrolitów mogły powodować nasilenie objawów związanych z kanałami potasowi i w konsekwencji skutkować chodzeniem na palcach.

A 3-year-old boy, whose only previous problem had been intermittent toe walking, presented with an inability to walk, in association with a 24h vomiting illness.

Within 24h his vomiting settled and he could walk with a toe-toe gait. Creatine kinase fell to normal.

A year later, on a field trip to the Outer Hebrides, the muscle hypertrophy was more pronounced, and he ran with a toe-toe gait.

The proband and his father have a novel point mutation within codon 244 of the Kvl.l gene replacing proline with histidine in the second transmembrane domain of the channel subunit.

Conclusion: Familial generalized myokymia may be a potassium channelopathy. The proband’s acute illness could be explained by subtle pH or electrolyte changes aggravating channel dysfunction, thus leading to peripheral nerve hyperexcitability. The manifestations of this mutation are myokymia, muscle hypertrophy and toe walking. We propose that some cases of toe walking are because of ion channelopathies.

S.M. Zuberi i wsp. "Familial generalized myokymia: A new potassium channelopathy"

Inna grupa sugeruje, że chodzenie na palcach może być objawem Zespółu Isaacsa-Mertensa (ang: neuromyotonia) i postępowanie sprowadza się wtedy do podawania leków oddziałujących na kanały sodowe.

Muscle stiffness is a more sustained continuous muscle contraction, which is present at rest. Slow moving with clawing of the fingers, toe walking and stiffness of proximal and axial muscles may occur (neuromyotonia). This disorder may be treated with drugs, which influence sodium channel (phenytoin, carbamazepine).

LA Weisberg, C Garcia, R Strub "Essentials of Clinical Neurology: Diseases of Muscle and Neuromuscular Junction"

Poniższa publikacja także wiąże chodzenie na palcach z dysfunkcjami kanałów jonowych.

A voltage gated potassium channel, Kv1.1, is expressed in cerebral cortex, cerebellum, and peripheral nerve. Channel dysfunction is reflected in symptoms related to each region. Mutations in this gene cause episodic ataxia type 1 (EA1).¹⁵ Affected individuals have cerebellar ataxia lasting seconds or minutes, precipitated by sudden movement or emotion. Hyperexcitability of peripheral nerves causes subtle, rippling muscle movements (myokymia) and in more severe cases neuromyotonia and flexion contractures of limbs, so infants may be misdiagnosed as having cerebral palsy. Some individuals have epilepsy reflecting cortical dysfunction.¹⁶ There is considerable variability in the phenotypic expression of mutations in this gene, such that presentation may vary from “idiopathic” toe walking to complex partial epileptic seizures.¹⁷

S Zuberi, M Hanna "Ion channels and neurology"

Stres oksydacyjny

Pod pojęciem stresu oksydacyjnego kryje się brak równowagi pomiędzy powstawaniem wolnych rodników (i produktów ulegających pod ich wpływem zniszczeniu) a możliwościami organizmu do usuwania wspomnianych substancji. Wiele już zostało powiedziane na temat stresu oksydacyjnego w autyzmie, wystarczy chociażby przewertować książkę "Autism: Oxidative Stress, Inflammation, and Immune Abnormalities". Okazuje się, że stres oksydacyjny może być spowodowany wieloma czynnikami. W przypadku poniższego badania badacze wywołali stres oksydacyjny u gryzoni i zaobserwowali pewne zachowania występujące u osób z autyzmem (między innymi chodzenie na palcach).

Oxidation of proteins by reactive oxygen species is associated with aging, oxidative stress, and many diseases. Although free and protein-bound methionine residues are particularly sensitive to oxidation to methionine sulfoxide derivatives, these oxidations are readily repaired by the action of methionine sulfoxide reductase (MsrA). To gain a better understanding of the biological roles of MsrA in metabolism, we have created a strain of mouse that lacks the MsrA gene. Compared with the wild type, this mutant: (i) exhibits enhanced sensitivity to oxidative stress (exposure to 100% oxygen); (ii) has a shorter lifespan under both normal and hyperoxic conditions; (iii) develops an atypical (tip-toe) walking pattern after 6 months of age; (iv) accumulates higher tissue levels of oxidized protein (carbonyl derivatives) under oxidative stress; and (v) is less able to up-regulate expression of thioredoxin reductase under oxidative stress.

Moskovitz J i wsp. "Methionine sulfoxide reductase (MsrA) is a regulator of antioxidant defense and lifespan in mammals"

Ponieważ ekspresja różnych genów może być odmienna w różnych narządach to nie zawsze stres oksydacyjny musi oznaczać to samo. Dla przykładu wyłączenie genu MsrB1 nie skutkowało już chodzeniem na palcach u gryzoni jak to miało miejsce w przypadku wyłączenia genu MsrA.

Knock-out of the MsrA gene in mice was described several years ago (16). The lack of MsrA results in the accumulation of carbonyl derivatives (indicative of protein oxidation) (17), increased susceptibility to exposure to 100% oxygen, and various neurological abnormalities, such as tip-toe walking, abnormal behavior, and lower locomotor activity (16, 18, 19).

We also did not observe a tip-toe walking behavior in young and middle-aged MsrB1 KO mice. Thus, there are important differences between MsrA KO and MsrB1 KO mice.

Liver and kidney of the MsrB1 knock-out mice also showed increased levels of malondialdehyde, protein carbonyls, protein methionine sulfoxide, and oxidized glutathione as well as reduced levels of free and protein thiols, whereas these parameters were little changed in other organs examined.

Fomenko DE i wsp. "MsrB1 (methionine-R-sulfoxide reductase 1) knock-out mice: roles of MsrB1 in redox regulation and identification of a novel selenoprotein form"

Wydaje się zatem, że myszki z deficytem MsrA prezentują bardziej wyraziste objawy neurologiczne w porównaniu do myszek z deficytem MsrB.

Several mechanisms are available to deal with oxidatively damaged proteins. If methionine residues have been oxidized by RS to methionine sulfoxide (a frequent fate of this amino acid), the damage can be ‘repaired’ by methionine sulfoxide reductase (Msr) enzymes, which convert methionine sulfoxide in peptides or proteins back to methionine and thus reactivate proteins inhibited by methionine oxidation. Methionine sulfoxide has two stereoisomers, and reductases specific for each form (R or S) have been identified; MsrA (sometimes called MsrS) acts on the S-isomer and MsrB (MsrR) is specific for the R-isomer. The reducing power is supplied by thioredoxin. MsrA has an essential cysteine residue at its active site. In some animal MsrB enzymes, a selenocysteine plays the same role (Moskovitz and Stadtman 2003). Both MrsA and B are found in brain; MsrA-deficient mice show a peculiar neurological phenotype, ‘tip-toe walking’ (Moskovitz and Stadtman 2003).

Barry Halliwell "Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now?"

Niestety, badacze nie próbowali obniżać farmakologicznie poziomu stresu oksydacyjnego u myszek z wyłączonym genem, w związku z czym nie wiemy, czy mogłoby to mieć wpływ na widoczne zachowania ze spektrum (m.in. chodzenie na palcach). Chociaż nie jest to pewne, to nie można jednak wykluczyć, że taka interwencja miałby szansę zadziałać.

Inni badacze, Karen M. Doyle i Graham G. Shaw postanowili sprawdzić jaki będzie efekt wstrzyknięcia spermidyny do mózgu myszek[14]. Okazało się, że myszki zaczęły chodzić na palcach. Jako, że spermidyna powoduje aktywację receptorów NMDA to badacze postanowili sprawdzić, czy ta ścieżka jest odpowiedzialna za obserwowane zachowanie. Testy z wykorzystaniem ifenprodylu (inhibitora receptora NMDA) wykazały, że prawdopodobny mechanizm jest inny. Badacze zasugerowali, że przyczyną chodzenia na palcach był prawdopodobnie stres oksydacyjny wywołany przez nadtlenek wodoru.

Injection of 100 ug of spermidine into the cerebral ventricles of mice results within 2 - 4 days of injection in the development of a characteristic neurotoxic syndrome[1]. The first behavioural signs are the development of high carriage or an abnormal gait with signs of digit splaying. These effects then progress to a characteristic "tip-toe walking" behaviour, which involves walking with an arched back, and severe splaying of digits.

These findings suggest that spermidine induced neurotoxicity is not mediated by NMDA receptor activation, and implicate a metabolite generated via the retroconversion pathway, probably hydrogen peroxide.

Karen M. Doyle i Graham G. Shaw The mechanism of the neurotoxic effects of spennidine

Stres oksydacyjny jest czymś co bardzo często towarzyszy autyzmowi. Istnieją badania pozwalające sprawdzić, czy stres oksydacyjny występuje. Istnieją także publikacje sugerujące, że obniżenia stresu oksydacyjnego u osób z ASD (czy to za pomocą MB12, czy to za pomocą NAC) poprawiają funkcjonowanie tych osób. Czy można liczyć, że ustępuje wtedy chodzenie na palcach? Nie jest to wykluczone. Wydaje się, że w przypadku zaobserwowania chodzenia na palcach u dziecka z ASD warto spróbować sprawdzić poziom stresu oksydacyjnego w organizmie.

Selen

Kolejny temat wydaje się do pewnego stopnia łączyć z poprzednim. Selen pełni różne funkcje w organizmie, ale przytaczając wikipedię "najważniejszą jego funkcją jest tworzenie silnego antyutleniacza, enzymu zwanego peroksydazą glutationową"[12]. Pan Jackob Moskovitz i Earl R. Stadtman postanowili sprawdzić jaki wpływ na funkcjonowanie myszek będzie miała dieta uboga w selen. Okazało się, że pojawiło się charakterystyczne chodzenie na palcach. Chociaż nie można wykluczyć innych możliwości to jednak badacze stoją na pozycji, że to jednak stres oksydacyjny wywołany przez brak wystarczającej ilości selenu spowodował to zachowanie. Wydaje się więc, że wywołując stres oksydacyjny na różne sposoby możemy spodziewać się pojawienia wspólnych zachowań.

Furthermore, the development of the ‘‘tip-toe’’ walking behavior previously observed in the MsrA / mice occurred earlier when they were fed with the SD diet.

It was shown earlier that MsrA null mice exhibited a characteristic tip-toe walking behavior after 6 months of age (9), which was interpreted to indicate possible development of a neurological disorder. In the present study, it was found that onset of the tip-toe walking characteristic in the SD mice occurred 3 months earlier than previously observed(9).

Of particular interest is the fact that the Msr activities in the brain’s cerebrum and cerebellum are considerably lower than those in either the kidney or liver. This difference likely accounts for the fact that the accumulation of protein-MetO in brain tissues is significantly greater than in the other tissues examined (Fig. 3) and calls attention to the possibility that the elevated level of Met oxidation especially in the cerebellum of the MT brain under the SD diet (Fig. 3) underlies the neurological disturbance responsible for the early, age-related onset of tip-toe walking behavior. It is important to note that methionine oxidation occurring under SD diet is primarily the result of selenium depletion, whereas during the aging process many factors could influence the levels of protein-bound MetO. Therefore, the difference in protein-MetO level between WT and MT brain cerebellums (under SD diet) probably is due to selenium depletion-related oxidative stress imposed on MT brains (Fig. 3). Obviously, more research is needed to better understand the physiological events involved in triggering the enhanced protein oxidation in the MT brain.

Jackob Moskovitz, Earl R. Stadtman "Selenium-deficient diet enhances protein oxidation and affects methionine sulfoxide reductase (MsrB) protein level in certain mouse tissues"

Mózgowe porażenie dziecięce

Mózgowe porażenie dziecięce jest spowodowane nieprawidłowościami w rozwoju mózgu lub uszkodzeniem tych jego części, które są odpowiedzialne za koordynację wzrokowo-ruchową, równowagę i postawę[1][2].

Czynniki ryzyka to przedterminowy poród, ciąża wielopłodowa, niektóre infekcje przebyte podczas ciąży, takie jak toksoplazmoza, różyczka, ekspozycja na metylortęć, oraz uraz głowy przebyty w czasie pierwszych kilku lat życia i inne.

Mózgowe porażenie dziecięce @ wikipedia

Okazuje się że chodzenie na palcach jest jednym z objawów mózgowego porażenia dziecięcego (ang. cerebral palsy). Wielu badaczy postuluje, że ekscytotoksyczność spowodowana nadmiernym pobudzeniem receptorów reagujących na kwas glutaminowy i stres oksydacyjny są w tym przypadku kluczowe[16]. Ponieważ w mózgowym porażeniu dziecięcym chodzenie na placach spowodowane jest prawdopodobnie spastycznością to jednym ze stosowanych leków jest baclofen. Uważa się, że baclofen jest w tym przypadku skuteczny ponieważ zmniejsza ilość kwasu glutaminowego w synapsach poprzez poburzenie receptorów GABA_B. Brzmi znajomo? Baclofen stosowany był także w przypadku dzieci z łamliwym chromosomem X. Przesłanki do jego stosowania były podobne, chciano uzyskać zmniejszenie pobudzenia receptorów mGlur5 poprzez zmniejszenie ilości kwasu glutaminowego w synapsach. Chociaż badania nie monitorowały chodzenia na palcach nie można wykluczyć, że także w przypadku osób z FXS (i ogólnie w przypadku osób z autyzmem) podawanie baclofenu (lub phenibutu) może zredukować chodzenie na palcach.

Intrathecal baclofen therapy uses an implantable pump to deliver baclofen, a muscle relaxant, into the fluid surrounding the spinal cord. Baclofen decreases the excitability of nerve cells in the spinal cord, which then reduces muscle spasticity throughout the body.

Cerebral Palsy: Hope Through Research

Puryny

Zaburzenia na szlaku puryn mogą nieść bardzo poważne konsekwencje, przykładem niech będzie Zespół Lescha-Nyhana. Okazuje się, że prawdopodobnie pewna podgrupa osób ze zdiagnozowanym autyzmem posiada jakiś defekt na szlaku puryn. Badacze doszli do takich wniosków dzięki badaniom, które unaoczniły fakt, że u dzieci z autyzmem znacząco częściej niż w grupie kontrolnej mamy do czynienia z podniesionym powyżej górnej granicy zakresu referencyjnego kwasem moczowym. Jednocześnie, zaburzenia nie są na tyle poważne żeby powodować takie objawy jak kamienie nerkowe czy dna moczanowa. Poziom kwasu moczowego we krwi jest także w normie. W poniższej publikacji badacze postanowili przyjrzeć się grupie dzieci z symptomami ze spektrum i zwiększoną produkcją kwasu moczowego. Poza typowymi dla autyzmu osiowymi zaburzeniami obserwowano także takie zachowania jak chodzenie na palcach.

Despite the prominent increase in uric acid production, plasma concentration of urate in most cases is within the normal range, and there is no evidence of urate pathology such as gout or kidney stones.

The subjects for this study were chosen for the presence of both classic autistic symptoms and uric acid production greater than 2 S.D.s above the normal mean.

All the patients exhibited typical autistic symptoms, including lack of interest in social contact, severely restricted communicative ability, and lack of imaginative activity. In every case these symptoms were apparent by the third year. Stereotypic behavior was seen in all patients and consisted of twirling, repetitive motions, toe-walking, and hand-£apping.

The hyperuricosuric autistic subjects appear to have a more modest 2-3-fold increase in urate production and 3-4-fold increase in de novo purine synthesis, as measured in their cultured fibroblasts. These individuals do not usually have elevated plasma uric acid, and rarely experience any type of urate pathology. Apparently, removal of urate by the kidneys is adequate in the case of this smaller increase.

Theodore Page, Mary Coleman Purine metabolism abnormalities in a hyperuricosuric subclass of autism

Powstaje zatem pytanie, czy zwiększony poziom kwasu moczowego w moczu jest czymś co może mieć potencjalny wpływ na zachowanie, czy też można to zbagatelizować. W kolejnym fragmencie publikacji mamy zaprezentowany przykład dziecka, którego zachowania są w dużej mierze zbieżne z zachowaniami dzieci autystycznych (aczkolwiek, dziecko zostało zdiagnozowane jako schizofreniczne). Okazuje się, że podanie dziecku allopurynolu (który zmniejsza wydzielanie kwasu moczowego) spowodowało, że wiele z jego niepokojących zachowań minęło, w tym chodzenie na palcach.

After age 2, speech began to regress, although it was never completely lost. He gradually developed bizarre or echolalic speech in a parrotlike tone of voice. Echolalia was present in over 90% of speech. When he was older he made clicking sounds or ground his teeth when speaking. He developed pica for chalk, paint, dirt, and especially wild onions in the yard and began biting his wrists and sucking his lips until abrasions appeared. He developed marked hyperactivity, began banging his head, rocking himself, whirling objects, and rolling himself down inclines. He was a toe-walker at times. He began resisting any change in furniture, food, clothes, or routine. He developed precise, complicated rituals at bedtime and meals and became fearful of certain animals.

After initiation of this therapy, a gradual change occurred in the patient in the ensuing months. He stopped biting his hands and legs, stopped toe-walking, appeared more alert, and gradually began speaking more and more spontaneously with less and less echolalia.

Coleman M. A crossover study of allopurinol administration to a schizophrenic child

Kolejny przykład dotyczy dorosłego już pacjenta (także chodzącego na palcach), u którego poziom kwasu moczowego w moczu był powyżej 5-ciu odchyleń standardowych powyżej normy. Pacjentowi zaaplikowano urydynę i zauważono dramatyczną poprawę, między innymi w motoryce (choć, nie podano, czy chodzenie na palcach ustąpiło). Odstawienie urydyny powodowało regres.

The patient, a left-handed Caucasian male, was first studied at age 9 years for speech, behavior, motor, and cognitive abnormalities. His birth and neonatal period were unremarkable. As a small child, he began head banging, crib rocking, hand flapping, and toe walking, and these were present at his examination at age 9.

Measurement of urinary uric acid gave a value of 18.1 mg/kg/day at age 9 years. This is nearly 5 S.D. above the normal mean of 8.3 ± 2.0 for this age group.

The patient began treatment with oral uridine at age 32.

Dramatic improvement was noted in virtually every area of deficit.

Withdrawal of uridine for more than 72 h caused some regression. He noted that he had difficulty concentrating and his speech, gait, and fine motor control appeared to deteriorate. Resumption of uridine restored the benefits he had gained over the course of the trial. At present, the patient has been taking oral uridine for more than 2 years. No adverse effects have been noted during this time.

Theodore Page, Charles Moseley Metabolic treatment of hyperuricosuric autism

Trudno jednoznacznie ocenić na ile obserwowana zwiększona ilość kwasu moczowego w dobowej zbiórce moczu może sugerować jakieś zaburzenia na szlaku puryn i tłumaczyć zachowania ze spektrum. Wydaje się jednak, że nie można wykluczyć tutaj tego, że przynajmniej w niektórych przypadkach pewne zachowania ze spektrum są jakoś powiązane z tym, że przekroczona jest norma kwasu moczowego w moczu.

Kinaza kreatynowa

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a to genetycznie warunkowana choroba powodująca postępujący i nieodwracalny zanik mięśni. Dzieci z tą chorobą często chodzą na palcach. Badaniem, które może skierować podejrzenia lekarza w kierunku tej choroby jest kinaza kreatynowa. Wartości dla osób z tą chorobą są często 10-100 powyżej górnej granicy zakresu referencyjnego. Po co bada się poziom kinazy kreatynowej? Przytoczmy to co można przeczytać na wikipedii: "Podwyższony poziom CK świadczy przede wszystkim o uszkodzeniu tkanek, szczególnie mięśni. Oznacza zatem kontuzje, nadmierny wysiłek fizyczny, choroby mięśnia sercowego, zawał serca, choroby ośrodkowego układu nerwowego, wylewy, napady epileptyczne lub intensywną radioterapię. Może również pojawiać się na przykład przy niedoczynności tarczycy lub w chorobach mięśni, a czasami (ok 1% przypadków) także przy zażywaniu leków z grupy statyn, obniżających stężenie cholesterolu we krwi"[13]. Dlaczego o tym piszemy? Nie, nie sugerujemy tutaj, że osoby z autyzmem mają także dystrofię mięśniową Duchenne’a, ale okazuje się, że z bliżej nieokreślonych powodów osoby te mają podwyższony poziom kinazy kreatynowej we krwi? Spójrzmy.

Too few laboratory values for the serum creatine kinase level were available from control subjects to directly compare this laboratory value between autistic and control patients. However, the number of abnormal serum creatine kinase level values was unusually high for the autistic group (22 of 46 [47%]; binomial probability: P < 1 × 10⁻¹⁴).

Our findings of mildly increased aspartate aminotransferase and serum creatine kinase level in children with autism might reflect abnormal mitochondrial function in skeletal muscle since alanine transaminase and other liver enzymes were normal. Without muscle biopsy data, it is not entirely possible for us to exclude that false-positive laboratory results contribute to our high rate of aspartate aminotransferase and serum creatine kinase level abnormalities. As pointed out by others, children who struggle during venipuncture can skew the results of blood analysis.¹¹

Poling JS i wsp. "Developmental regression and mitochondrial dysfunction in a child with autism"

Co prawda badacze nie dają jednoznacznej odpowiedzi, ale sugerują, że podwyższony poziom kinazy kreatynowej u autystów może wskazywać na jakieś defekty w funkcjonowaniu mitochondriów. W podobnym tonie wypowiadają się autorzy kolejnej pracy. Czy poziom kinazy kreatynowa koreluje z częstotliwością chodzenia na palcach? Na to pytanie nie znaleźliśmy jednoznacznej odpowiedzi.

We also found high levels of creatine kinase-MB at younger ages, consistent with the findings of a previous study in children with ASD [47]. However, we found that the levels of creatine kinase decreased with age, which suggests that progressive effects may occur in energy metabolism or related pathways in ASD. This could be linked to mitochondrial dysfunction and oxidative stress that has been associated with the etiology of autism [21].

Jordan M Ramsey i wsp. "Identification of an age-dependent biomarker signature in children and adolescents with autism spectrum disorders"

Czy podniesiony poziom kinaza kreatynowa może sugerować jakiś subtelny (i wtórny?) defekt metaboliczny? Nie jest to wykluczone. Dzieci z ASD mają zdecydowanie częściej niż ich zdrowi rówieśnicy przekroczone pewne markery wykorzystywane w diagnostyce zaburzeń metabolicznych (np.: kwas mlekowy we krwi). Interwencją, którą można rozważyć w takim przypadku są suplementy mające usprawnić/wspomóc pracę mitochondriów.

Stan zapalny mięśni (myositis)

Kolejny przykład chodzenia na palcach dość mocno odbiega od autyzmu. Wydaje się, że niektóre infekcje (które mogą występować częściej u osób z ASD) skutkują chodzeniem na palcach. W przypadku osób z ASD mamy do czynienie ze sporą ilością różnych zaburzeń układu odpornościowego i być może (spekulujemy) niektóre z tych zaburzeń predysponują te dzieci bardziej do chodzenia na palach w przypadku infekcji lub gdy poziomy niektórych prozapalnych cytokin są podwyższone. Oczywiście, to tylko spekulacja.

He could ambulate independently but with extreme toe walking - he was unable to walk flat footed when requested. Ankles could neither be actively or passively dorsiflexed to neutral and pain was absent. CK was 1876. One week later, his walking was much improved; some toe walking was noted when he ran, and the heel cords were much looser. Three weeks after onset, his CK and lactate dehydrogenase returned to normal and his gait was normal.

Toe walking is rarely acute, although it has been reported with benign myositis in childhood.^1-3 In one of the original reports, one-third of children with acute myositis walked on their toes.² These authors and others speculate that it was attributed to a forced posture to alleviate pain in the gastrocnemius-soleus complex.^2,3 Our patient continued to have dramatic toe walking for weeks despite the absence of pain. We speculate that toe walking in acute myositis might be due to heel cord or muscle contracture secondary to viral infection and inflammation. Acute toe walking has been reported in a condition that predisposes to infectious processes.⁴ Also, influenza virus has rarely been isolated from the muscle in benign infectious myositis.⁵

McAbee GN Acute toe walking with viral myositis

Benign acute childhood myositis tends to be more prevalent in the late winter and early spring,^1–3 supporting the theory that its underlying cause is viral illness.^2,4,5 As in our patient, most cases in countries of northern latitudes occur in March and April.^1–3

Many viral agents have been linked with benign acute childhood myositis; however, influenza A and B have been most frequently associated with the disease.

Two gait-related abnormalities were reported by Mackay and colleagues⁶ to be characteristic of benign acute childhood myositis: a wide-based, stiff-legged gait and toe-walking. Both abnormalities were present in our patient. This abnormality is due to pain and discomfort in the lower extremities, commonly in the gastrocnemius-soleus muscle group bilaterally.^4,6 Cases have been reported in which other muscle groups were affected (e.g., upper arms), but this finding is relatively rare and invariably associated with symptoms in the lower limbs.⁵ Physical examination generally shows normal strength, tone and deep tendon reflexes in the lower extremities and no neurologic deficits.⁷

Sangeeta Jain, Michael R. Kolber A stiff-legged gait: benign acute childhood myositis

Szczawiany

Musimy szczerze przyznać, że pomimo tego iż na różnych forach i grupach związanych z autyzmem to szczawiany są zazwyczaj obwiniane o to, że powodują chodzenie na palcach to my znaleźliśmy niewiele na ten temat. Taka sugestia została przedłożona przez pana Williama Shawa. Chociaż, zdaje się, że inni badacze nie podjęli tego tematu (z nielicznymi wyjątkami) to jednak jest to warte zgłębienia. Wydaje się, że także tutaj można zaproponować jakąś interwencję[19].

Inne

Z całą pewnością wszystko co zostało wymienione powyżej nie jest kompletną listą przyczyn chodzenia na palcach u dzieci z ASD. Można znaleźć inne, nieopisane w literaturze, a zauważone przez rodziców interwencje które spowodowały ustanie chodzenia na palcach. Przykładem niech będzie chociażby zastosowanie witaminy B6[20].

Our personal experience with high doses of vit B6 began when a blood test showed the children to be seriously deficient. At that point, Misha had verbal and bodily tics (snorting uncontrollably, repeating idiotic phrases endlessly, nose twitches and shoulder jerks). Both boys flapped their hands and walk on the tops of their folded-under toes; when Misha had learned to speak well, he told me his hands felt like needles were in them. This is medically known as "peripheral neuropathy," a feeling of numbness and tingling in extremities, and can be due to lack of any of the soluble B vitamins. Within 48 hours of the first dose of B6, tics, hand-flapping and toe-walking disappeared.

http://come-over.to/FAS/FASDnutrition.htm

Konkluzja

Z całą pewnością nie ma jednej uniwersalnej przyczyny, która tłumaczyłaby chodzenie na palcach u wszystkich dzieci autystycznych. Co więcej, wydaje się, że w przypadku niektórych dzieci takich przyczyn może być więcej niż jedna, biorąc pod uwagę częstość występowania w tej grupie stresu oksydacyjnego, ekscytotoksyczności czy zaburzeń metabolicznych. Część z tych rzeczy da się sprawdzić, a dla niektórych zaproponować skuteczną interwencję. Temat chodzenia na palcach potraktowany jest w literaturze dotyczącej autyzmu (zapewne z uwagi na to, że nie jest osiowe zaburzenie) bardzo pobieżnie. W związku z powyższym niniejszy post nie daje jasnych, jednoznacznych odpowiedzi.

Referencje

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/860890
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7687150
[3] Neurobiological Issues in Autism
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13261
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8513041
[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8911222
[7] https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-016-0109-5
[8] http://www.jpeds.com/article/S0022-3476(97)70236-1/abstract
[9] http://www.crstaalm.dds.nl/PCA/PCA2006/2006-1.pdf
[10] https://gene.sfari.org/database/gene-scoring/
[11] https://www.amazon.com/Autism-Oxidative-Stress-Inflammation-Abnormalities/dp/1420068814
[12] https://pl.wikipedia.org/wiki/Selen
[13] https://pl.wikipedia.org/wiki/Kinaza_kreatynowa
[14] http://www.biochemsoctrans.org/content/ppbiost/22/4/386S.full.pdf
[15] https://pl.wikipedia.org/wiki/M%C3%B3zgowe_pora%C5%BCenie_dzieci%C4%99ce
[16] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17028368
[17] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11817520
[18] Cerebral Palsy: Hope Through Research
[19] Oxalates control is a major new factor in autism therapy
[20] http://come-over.to/FAS/FASDnutrition.htm

Phenibut

Dzisiejszy post dotyczy głównie substancji o nazwie phenibut. Nie należy, bynajmniej, traktować niniejszego wpisu jako kompendium wiedzy o tej substancji. Chociaż uważa się, że jak na ponad 50 lat istnienia tej substancji liczba publikacji, które jej dotyczą jest bardzo mała (i głównie po rosyjsku) to i tak ten post nie dotyka zdecydowanej większości z istniejących publikacji. Celem niniejszego wpisu jest raczej zwrócenie uwagi na fakt, że substancja ta posiada (być może) pewne właściwości, które sprawiają, że może ona pomóc osobom (niektórym) z ASD/ADHD.

Pewne nieudane kliniczne badanie eksperymentalne

W ramach wprowadzenia do dzisiejszego postu opowiem o pewnym klinicznym badaniu eksperymentalnym. Badanie to miało za zadanie określenie skuteczności preparatu o nazwie kodowej STX209 (inaczej arbaclofenu) wśród osób z łamliwym chromosomem X (FraX). Próba została uznana jako nieudana ponieważ nie został osiągnięty postawiony główny cel badania: zmniejszenie drażliwości i porywczości (ang. irritability) wśród badanych osób. Można by się zastanawiać dlaczego taki a nie inny został postawiony cel. Nie od dziś wiadomo, że jeśli chodzi o autyzm to wymieniane są jedynie dwa leki (rysperydon i arypiprazol), które w dodatku nie są celowane w osiowe zaburzenia występujące w autyzmie (problemy z komunikacją i kontaktami społecznymi, rutynowy i ograniczony zakres zainteresowań).

Although the number of children and adults diagnosed with autism spectrum disorders (ASD) has increased over the last decade, (CDC 2012) only two pharmacologic agents (risperidone and aripiprazole) are FDA-approved for use in this population. These agents are indicated for the treatment of irritability in youth with autistic disorder. Irritability, marked by severe tantrums, aggression and selfinjury, is common and impairing, but not a core deficit of the disorder.(McPheeters et al. 2011; Huffman et al. 2011)
The use of these atypical antipsychotics targeting irritability associated with autistic disorder was based on empirical extension of their effects in other disorders and previous reports on use of typical (older generation) antipsychotics in ASD, rather than specifically on a neurobiological understanding of the pathophysiology of ASD.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24272415

Badacze przeprowadzający wspomniane kliniczne badanie eksperymentalne podeszli do niego z pewną dozą optymizmu. Wydawało im się, że na tle dobrze rozumieją FraX, że są w stanie zaproponować preparat, który poprawi także osiowe zaburzenia w tym zaburzeniu.

Targeted treatments are therapies that address the specific molecular pathophysiology of a disease. Until very recently, neurobiological knowledge was not adequate to allow the development of targeted treatments for neurodevelopmental disorders. Instead, psychopharmacologic agents were developed on the basis of fortuitous observations [for example, psychostimulants for attention deficit/hyperactivity disorder (1)] or by extension from their use in distinct adult conditions [for example, antipsychotics for the treatment of irritability in autism (2)]. Now, science has advanced to the point that drug development for several neurodevelopmental disorders can proceed within a rational neurobiological framework (3, 4). Fragile X syndrome (FXS) provides a key example of this approach (5).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22993294

Dlaczego jednak jako główny cel tego klinicznego badania postawiono sobie zmniejszenie drażliwości i porywczości u pacjentów (a np.: nie deficytów społecznych)? Cóż, w mojej opinie był to przejaw asekuranctwa. Zapewne po cichu liczono na to, że nastąpi poprawa w osiowych zaburzeniach związanych z FraX i ASD (wtórne cele tego badania klinicznego to obejmowały), ale zdawano sobie sprawę z bardzo dużego efektu placebo, który występuje w badaniach u tego typu osób. Bezpieczniejszą alternatywą wydawało się więc wybranie jako głównego celu zmniejszenie drażliwości i porywczości, który to cel wydawało się, że jest łatwy do osiągnięcia. Niestety, sprawa się rypła.

The ABC-Irritability subscale was chosen to be the primary outcome measure, because it is known to be sensitive to change in pharmacologic trials for ASD, which has not been demonstrated for any measure of social outcomes.

The ABC-Irritability subscale was the primary outcome measure, chosen in alignment with the primary outcome used in the approval studies of risperidone and aripiprazole.

Placebo effects are evident in virtually all neuropsychiatric trials, and trials in ASD are no exception, as found in the studies of aripiprazole and citalopram.

Placebo effects historically have been the highest in ASD trials focused on core social impairment with placebo response rates in the 30–40 % range noted (D. Posey et al. 2009).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24272415

The designation of the ABC-I as the primary endpoint here was driven by a U.S. Food and Drug Administration (FDA) precedent. Our study’s failure on this primary endpoint could be a result of either a mistaken choice of endpoint or a true lack of drug effect.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22993294

Ponieważ nie został osiągnięty podstawowy cel badania to rezultat mógł być tylko jeden: FDA swierdziła, że badanie zakończyło się niepowodzeniem. Pan Paul Wang wylewał jeszcze potem swoje żale na FDA, ale przecież znał zasady tej gry. Niestety, mleko już się rozlało.

The FDA requires companies to pick one, and only one, assessment as the “primary endpoint” of the study. In their eyes, the result on that one pre-selected endpoint makes or breaks the study. In our recent autism study, STX209 did not show an advantage over placebo (see above) on the primary endpoint of social withdrawal, so the FDA and some news reporters regard it as a negative study. In fact, STX209 did show advantages over placebo on a number of other assessments. Some of these secondary endpoints are just as meaningful as the social withdrawal assessment, or even more so, but in the FDA’s eyes, they don’t make the study a positive study, because they were not pre-selected as the “primary endpoint.”

https://theameisenfoundation.org/2014/04/04/end-of-arbaclofen-study-leaves-children-without-medication/

Dlaczego wspominam o tym badaniu? Ponieważ, pomimo tego, że jego główny cel nie został osiągnięty to pozostałe aspekty są dość obiecujące.

In the analyses of the secondary outcome measures, STX209 was associated with significant improvement on the visual analog scale (VAS) problem behavior ratings (Table 2), in which each parent or guardian provided severity ratings for the three most problematic behaviors for their child.

On the new ABC—Social Avoidance (ABC-SA) scale, STX209 was associated with an overall beneficial effect in the ITT study population (P = 0.01), with no period effect observed (Table 2).

An effect of treatment on social function was suggested by several post hoc analyses. Most notably, improvement was found in the full study population on the ABC-SA score, a measure recently validated for FXS (27). Furthermore, subjects with more severe impairments in social function showed improvement on two independent measures in this domain (the ABC-SA and the Vineland-Socialization) and on multiple global assessments.

Jakiś czas po tym badaniu przeprowadzono inne (otwate, bez grupy kontrolnej) z wykorzystaniem tej samej substancji. Tym razem trochę więcej uwagi poświęcono osiowym zaburzeniom w ASD. To co mnie szczególnie interesuje, zauważono poprawę za pomocą takich narzędzi jak ABC-hyperactivity i ADHD-IV rating. Oczywiście, autorzy ostrzegają, że efekt placebo może być tutaj bardzo duży.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24272415

Jeśli chodzi o efekty uboczne to arbaclofen był raczej dobrze tolerowany. Najczęściej występującymi efektami ubocznymi były wzmożona aktywność i irytacja, ale ustępowały same.

A large majority of the adverse events were rated as mild in severity, and resolved without dose changes. Most of the events reflecting potential activation (e.g., agitation, irritability, hyperactivity) were transient and resolved spontaneously, and were often judged to be manifestations of the spontaneous variability in underlying symptoms and unrelated to drug administration. Indeed, many subjects who were rated as globally "much improved" had transient events of this nature. Clinical laboratory assessments and ECGs did not show any treatment-associated abnormalities.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24272415

Kończymy zatem wstęp i przechodzimy do meritum.

Phenibut

Jeśli spojrzymy na powyższy obraz to z łatwością spostrzeżemy, że baclofen nie różni się zbytnio od phenibutu. Różnica sprowadza się do dodatkowego atomu chloru, który występuje w baclofenie (nie wspominam tutaj o tym, że obie substancje mają 2 enancjomery: R i S). Zanim przejdę do omówienia właściwości phenibutu i postraszę skutkami ubocznymi jego zażywania to pozwolę sobie przytoczyć kilka fragmentów z jednej z prac: "Results of Pharmacotherapy of Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Assessment Using Neuropsychological Methods". Miejmy na uwadze, że badanie opisywane we wspomnianej publikacji chociaż odbywało się z wykorzystaniem grupy kontrolnej to nie było ślepe. W badaniu wykorzystywanych było kilka narzędzi do oceny skuteczności interwencji (Bourdon-Vos test, Stroop test oraz "coding" test). O tych narzędziach wspomnę z pewnością w jednym z następnych wpisów. Phenibut był generalnie dobrze tolerowany (wykorzystanie kapsułek zmniejszyło podrażnienia układu pokarmowego), nie odnotowano znaczących efektów ubocznych.

All patients were given gradually increasing doses during the first week of treatment. We note that Noofen in capsules does not irritate the gastric mucosa, which decreases the probability of producing adverse events in relation to the gastrointestinal tract (which distinguishes it from phenibut).

In contrast to various other nootropic agents, use of Noofen is not accompanied by side effects such as mental agitation, increased motor disinhibition, irritability, or anxiety. In contrast to tranquilizers, Noofen does not induce drowsiness, addiction, or impairments to motor coordination.

Children with ADHD were investigated twice: before treatment started (day 0) and on the last day of treatment (day 30). Treatment results were assessed using the following methods: interviewing of parents using the Conners structured questionnaire [8], along with investigations of attention and memory.

Treatment with Noofen promoted a statistically significant decrease in the severity of symptoms on the “impulsivity-hyperactivity,” “anxiety,” “school learning diffi culties,” and “psychosomatic complaints” scales. The only scale not showing changes was the “behavioral problems” scale.

Improvements in the Stroop test in children with ADHD on the background of Noofen treatment therefore also reflect improvements in behavioral inhibition – an important aspect of control functions, lack of which plays a leading role in the pathology of ADHD.

Clinical assessment of patients’ status identified no adverse events during Noofen treatment in any case. Noofen treatment had positive effects on concurrent impairments: three patients showed regression of tics, two of headache, two of difficulties in going to sleep at night, and one of nocturnal enuresis.

Thus, Liivamyagi [10] studied the effects of phenibut in the treatment of hyperdynamic syndrome in 17 boys and four girls aged 3–13 years accompanied by general motor arousal, restlessness, increased excitability, impaired attention, and decreased mental work capacity. The therapeutic effect was apparent in terms of tranquilizing, activating, and euhypnotic actions; all children showed increased physical and mental work capacity, improvements in memory, decreases in irritability, anxiety, restlessness, and in some cases concomitant enuresis, tics, stuttering, and sleep disturbances.

The present report present data showing that the new therapeutic formulation γ-amino-β-phenylbutyric acid hydrochloride, Noofen, had positive therapeutic effects in ADHD. Treatment with this agent for one month promoted not only significant decreases in the severity of the symptoms of impulsivity-hyperactivity in patients with ADHD, but also reduced signs of anxiety; it assisted with solving difficulties with schoolwork and decreased the frequency of psychosomatic complaints. These results, along with the regression of tics, tension headaches, sleep disturbances, and nocturnal enuresis in patients with ADHD, provide evidence for the potential of using Noofen in the treatment of cases of ADHD with comorbid disorders.

http://link.springer.com/article/10.1007/s11055-016-0241-x

http://link.springer.com/article/10.1007/s11055-016-0241-x

Biorąc pod uwagę powyższe spójrzmy jakie efekty uboczne opisywane są anglojęzycznych publikacjach medycznych.

Efekty uboczne

Powszechnie uważa się, że efekty uboczne phenibutu są podobne do tych występujących podczas podawania baclofenu, ale ich nasilenie jest mniejsze. Najczęściej pisze się tutaj o bezsenności, bólu głowy i depresji, które pojawiają się podczas odstawiania preparatu. Poniżej przedstawiamy znalezione w literaturze anglojęzycznej przypadki związane z efektami ubocznymi przyjmowania phenibutu. Jak będzie można zobaczyć w wielu przypadkach mamy do czynienia w przekroczeniem zalecanej dawki dla tego preparatu. Nie zawsze jednak tak jest, pewnie duży wpływ ma tutaj osobnicza wrażliwość na phenibut.

W opracowaniu badaczy ze Sztokholmu opisany został przypadek pacjenta, który kilka godzin po zażyciu ostatniej dawki phenibutu zaczął szukać pomocy lekarskiej. Od razu warto zaznaczyć iż z uwagi na stosunkowo długi czas półtrwania zażywanej substancji badacze podejrzewają, że niepokój, którego doświadczył pacjent dwie godziny po ostatniej dawce to raczej efekt psychologiczny niż rzeczywisty zespół odstawienny. W ciągu następnych kilku dni pojawiły się objawy zespołu odstawiennego, m.in poczucie nierealności, wewnętrzny niepokój, nadwrażliwość na światło i dźwięk, bóle mięśni, bezsenność, kołatanie serca, zmęczenie i halucynacje. Wszystkie wspomniane objawy minęły i pacjent został wypisany jedenastego dnia ze szpitala.

Dawki phenibutu, które aplikował sobie ten pacjent były około dziesięciokrotnie większe od zalecanych. Preparat był przyjmowany przez pacjenta przez okres dwóch miesięcy. Pacjent zauważył, że pojawiła się u niego tolerancja już po okresie tygodnia (dawka, którą wtedy stosował to 0.75–1.0 g 6–8 razy na dzień). Co warto też podkreślić wspomniana osoba przyznała się do nadużywania różnych substancji w przeszłości (m.in benzodiazepin i opiatów). Z tego też powodu badacze odstąpili od pomysłu łagodzenia objawów zespołu odstawiennego za pomocą benzodiazepin.

This is a case report of a young man with a previous history of substance abuse experiencing severe withdrawal symptoms and psychosis after discontinuation of phenibut.

He has a history of mixed substance abuse, predominantly benzodiazepines and opiate addiction.

However, after being weaned off benzodiazepines and discharged from hospital the patient searched the Internet to find something that could relieve benzodiazepine cravings and improve social skills.

The recommended dose is up to 1.5 g per day (Lapin, 2001; Magsalin & Khan, 2010), but our patient started with 0.75–1.0 g 6–8 times per day and then increased the dose up to 1.5–2.0 g 8–10 times per day as tolerance developed. This is more than 10 times the recommended dose. He used phenibut for a total of 2 months, and he noted the tolerance development just after 1 week of daily usage. The patient had combined phenibut with alcohol a few times and then experienced a severe hangover.

The withdrawal symptoms of phenibut also appear to have similarities to baclofen, GHB, benzodiazepine and alcohol withdrawal.

http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/14659891.2012.668261

Kolejna praca opisuje dwa przypadki, gdzie nadmierne spożycie preparatu wymagało interwencji medycznej. W pierwszym z nich 20-letnia kobieta przyjęła 25g phenibutu w trzech osobnych dawkach. Tłumaczyła się tym, że błędnie zrozumiała zalecenia producenta preparatu odnośnie dawkowania. Analiza preparatu wykazała, że zawiera on około 39.7% phenibutu.

Kolejny przypadek to 38-letni mężczyzna, który zażywał alkohol i phenibut oraz prawdopodobnie THC w dzień poprzedzający jego pojawienie się na szpitalnym oddziale ratunkowym. To na co zwrócili uwagę pracownicy szpitala to majaczenie u pacjenta. Ponieważ pacjent spożywał równocześnie phenibut oraz alkohol to podejrzewam, że opisywane majaczenie było wypadkową obu tych substancji. W istocie, niektórzy badacze wskazują na to, że phenibut potęguje działanie innych substancji (np.: alkoholu).

A 20-year-old female was brought to the emergency department (ED) with a decreased level of consciousness.

The following day she confirmed ingestion of 25 g of phenibut in 3 separate doses the day before she presented to the ED for recreational purposes. She had misinterpreted the supplier’s (WILD DISTRIBUTIONS http://stores.ebay.com.au/wilddistributions) dosing recommendations.

Analysis of the powder revealed 39.7% phenibut.

Several days after the above presentation, a 38-year-old male was brought to a neighbouring ED by police and ambulance services having awoken from sleep that morning with an agitated delirium. A friend reported him consuming alcohol, tetrahydrocannabinols or THCs and phenibut the prior evening.

He admitted to using phenibut for recreational purposes along with alcohol the evening prior to hospital presentation.

The mechanism of this delirium has not been elucidated but it is not dissimilar to the delirium reported with large baclofen overdoses.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26114346

Muszę się przyznać, że kiedy czytałem publikację Magsalina to przypomniał mi się stary kawał, w którym nieprzygotowany student kiedy został zapytany na egzaminie o rzecz, o której nie miał bladego pojęcia zaczął odpowiedź od tego, że jest to bardzo podobne do czegoś innego (o czym umiał opowiedzieć) i następnie opowiadał o czymś innym. W podobny sposób Magsalin porównując objawy zespołu odstawiennego u swojego pacjenta stwierdza, że są dość podobne do objawów podczas odstawiana benzodiazepin i w związku z tym należy postawić niemalże znak równości pomiędzy phenibutem a benzodiazepinami (Given the properties of phenibut and its similarities to benzodiazepines, it is evident that the abrupt discontinuation of phenibut, after regular ingestion, can result in withdrawal symptoms similar to those experienced with benzodiazepine withdrawal.). Powołuje się przy tym na publikacje Lapina, który porównywał phenibut i benzodiazepiny. Jakkolwiek Lapin potwierdza, że istnieją pewne podobieństwa pomiędzy tymi substancjami to różnice są na tyle istotne, że nieuprawnione jest stawianie pomiędzy nimi znaku równości (jeden z przykładów z publikacji Lapina: Discontinuation of chronic injections of PB to rats increases the density of GABA_A and BDZ receptors in striatum while that of GABA_B is decreased (38). Chronically administered BDZs have opposite effects.). Na temat publikacji Lapina powiemy sobie trochę więcej później.

Na coś innego z tej publikacji chciałbym jednak zwrócić uwagę. Opisano w niej przypadek 21-letniego pacjenta, u którego zdiagnozowano zespół niespokojnych nóg. Pacjentowi został przypisany pramipexol (agonista dopaminy), który został odstawiony przez pacjenta po dwóch dawkach (nie było widocznej poprawy). Po poszukiwaniach w internecie pacjent zamówił phenibut. Stosował go zgodnie z zaleceniami (1g dziennie) przez 10 dni i zauważył ustąpienie dolegliwości związanych z zespołem niespokojnych nóg. Na kilka dni przed umówioną wizytą lekarską postanowił odstawić preparat i wtedy pojawiły się problemy (np.: nerwowość, bezsenność, brak apetytu itd.). Chcąc sprawdzić czy mogą to być objawy zespołu odstawiennego pacjent postanowił zaaplikować sobie połowę dotychczas przyjmowanej dawki i doznał natychmiastowego ustąpienia objawów zespołu odstawiennego. W ciągu następnych dni pacjent brał mniejszą dawkę aż do całkowitego zaprzestania brania preparatu. Na co warto zwrócić uwagę w tej publikacji to to, że zespół odstawienny może pojawić się także wtedy kiedy przerwie się przyjmowanie phenibutu w rekomendowanych dawkach. W istocie nie ma w tym niczego szczególnego, w podobny sposób warto zmniejszać dawkowanie baclofenu. Należy też postawić pytanie dlaczego phenibut spowodował u tego pacjenta ustąpienia objawów zespołu niespokojnych nóg. Oczywiście pewności nie mam, ale stawiam na to, że może to mieć związek ze wpływem phenibutu na kanały wapniowe VDCC. Spośród kilku mechanizmów akcji przypisywanych phenibutowi wpływ na kanały wapniowe (blokowanie podjednostki α2δ) sprawia, że jest on zaliczany do gabapentynoidów. Leki zawierające gabapentynę bywają także skuteczne w zespole niespokojnych nóg. Szerzej o wpływie phenibutu na kanały wapniowe powiemy potem.

Three weeks before this consultation, the patient started having restlessness in his legs that was increasingly affecting his abilities to study, concentration, and sleep. Two weeks before this appointment, the patient consulted with a sleep specialist and was diagnosed with restless leg syndrome and prescribed pramipexole 1 mg every 8 to 10 hours and zolpidem extended release 12.5 mg at bedtime. He took 2 doses of each medication and discontinued them on his own. These medications provided no relief of his symptoms; hence, he decided to look for alternative treatments. The patient searched for dietary supplements on the Web; he regularly purchases whey protein. He came across a dietary supplement called phenibut and placed an online order. Instead of taking the prescription medications, he took phenibut. The phenibut came in the form of a powder; however, the purity and the strength of the substance were not specified. The patient took phenibut once a day, mixing approximately 1 g of phenibut powder in a glass of water, as recommended on the packaging. The patient took phenibut for the next 10 days and continued to notice relief of his symptoms. Four days before this appointment, the patient stopped taking phenibut altogether and, within 2 to 4 hours, started experiencing the following symptoms: nervousness and shakiness inside, psychomotor agitation, feeling easily annoyed and irritated, fatigue, poor appetite, heart pounding and racing, nausea, insomnia, and feeling tense and keyed up. The patient did not recall experiencing any of the aforementioned symptoms before or while taking phenibut. He only noticed the symptoms when he stopped taking phenibut. To determine whether this was a withdrawal from phenibut, the patient took half the amount of phenibut he usually ingested (1/2 g) and felt almost immediate relief of his symptoms. He continued to wean himself from phenibut by taking half of the recommended amount over a span of 4 days. All in all, the patient took phenibut for 2 weeks. By the time he came for this appointment, he was no longer taking phenibut.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20841974

W opisywanych poniżej przypadkach widać, że częstokroć osoby, które musiałby skorzystać z pomocy lekarskiej spożywały phenibut w dawkach dalece przekraczających zalecane. Niektóre z tych osób miały już za sobą doświadczenia z przedawkowywaniem innych substancji. W żadnym z opisywanych przypadków nie odnotowano trwałych skutków spożywania tego preparatu. Wydaje się więc, że opisywane przypadku nie oddają w pełni tego co może się stać z osoba zażywającą phenibut w rekomendowanych dawkach. Na ten moment nie jest znana "odtrutka" i postępowanie z osobą, które przedawkowała phenibut polega monitorowaniu tej osoby do momentu całkowitego wydalenia tej substancji przez organizm.

A 44-year-old Caucasian man was brought in by ambulance, presented acutely agitated and confused. His family noticed he was behaving bizarrely, lying supine, asleep on the wet lawn at home early on a rainy morning.

In the last years, he was admitted to ICU multiple times for phenibut overdose as well as a history of polypharmacy overdose.

http://www.sciencedomain.org/abstract/11716

A 43-year-old male last seen well 4 h previously, arrived in the Emergency Department (ED) via ambulance with marked episodes of agitation, interspersed with episodes of somnolence.

He was extubated the following day with normal vital signs and admitted to ingesting an increased dose of phenibut of 30 g mixed with water with recreational intent and no coingestants.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26107626

A 25-year-old male with a history of ethanol dependence and depression was found by his roommate to be unconscious and minimally responsive. For the past four days the patient had reportedly been ingesting internet-purchased phenibut at a dose of 1.5 grams twice daily.

Over the next seven hours the patient slowly returned to a normal level of consciousness.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24713208

A 25-year-old Caucasian man presented to the Emergency Department with altered mental status and stupor.

The friend stated that the patient had recreationally ingested Phenibut pills, which were obtained over the internet.

He was covered in warm blankets and received warm IV fluids.

There is no known antidote and management consists of supportive care until the drug is naturally eliminated.

He was treated primarily with IV fluids to enhance Phenibut’s renal excretion.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27666756

The patient is a 35-year-old married man with two children, employed full-time as an IT specialist, who presented at our addictions clinic with an unusual case of phenibut dependence.

He was taking 8 g of phenibut and 18 g of kratom per day.

Phenibut was used by the patient to prevent a relapse to alcohol dependence; it very likely prevented benzodiazepine withdrawal and was substituted with baclofen.

In our case, we found that 8–10 mg of baclofen is a dose sufficient to substitute 1 g of phenibut, which may be helpful for establishing tapering schedules in future cases.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23391959

Chcę zwrócić Waszą uwagę na kolejną pracę z uwagi na to, że różni się diametralnie od poprzednich. Autorzy nie opisują pojedynczego przypadku, z którym się zetknęli lecz zadali sobie trud przeglądnięcia internetu w poszukiwaniu wypowiedzi na jego temat. Przeszperali kilka for internetowych i dokonali analizy wypowiedzi. Żadna z osób nie doznała trwałego zatrucia, ale efekty uboczne były częste (zwłaszcza po zakończeniu kuracji). Z powyższych opisów dowiaduje się także, że efekt pojawiał się zazwyczaj 2-4 godziny po zażyciu suplementu (i niektóre osoby myśląc, że pierwotna dawka jest zbyt mała spożywały w tym czasie kolejną dawkę). Efekt utrzymywał się prawie przez całą dobę. Najważniejsze w niniejszej publikacji wydaje się to, że bardzo wiele osób raportowało o obniżeniu lęków związanych sytuacjami społecznymi.

The mean±standard deviation dose reported was 2.43±1.62g. The lowest dose reported was 500mg (in 3/105 cases), and at this dose, desired effects were still apparent.The highestdose reportedwas 9 g (2/105 cases).

The onset of desired effects was reported to occur 2–4 h following oral ingestion and 20–30min after rectal administration, peaking within 4–6h and with an overall duration of 15–24h. Because of this long latency, first time users often reported taking a repeat dose believing that the initial dose had not worked [24].

The two most commonly reported desired effects were disappearance of social anxiety (36/105) and a sense of euphoria (34/105).

At least one adverse effect was described in 49 (46.7%) of the 105 reports. Common adverse effects reported were tolerance (8/105 reports) and withdrawal (5/105 reports). Tolerance is described as occurring within days, and users posted advice to leave 2 weeks in between doses[27]. Likewise, withdrawal effects were commonly reported after only a few days of consecutive dosing and described to involve severe rebound anxiety and insomnia[24]. In addition to these adverse effects, hangovers(7/105), balance and co-ordination impairment (7/105), dizziness (6/105), nausea (5/105) and electric shock symptoms in the limbs (2/105) were also reported.

There were no reports describing chronic toxicity.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26693960

Ponieważ phenibut jest dość powszechnie używany w Rosji to można spróbować poszperać na tamtejszych stronach i zobaczyć co tam piszą. Niestety moja znajomość rosyjskiego (pomimo 8 lat nauki) jest na tyle słaba, że musiałem się posiłkować translatorem. Po przeanalizowaniu kilku for internetowych stwierdziłem, że najczęstszymi obserwowanymi efektami ubocznymi była zwiększona irytacja i bezsenność. Żeby ograniczyć efekty uboczne zazwyczaj polecane było stopniowe zwiększanie dawki oraz stopniowe wycofywanie leku.
To tyle jeśli chodzi o efekty uboczne. Przyjrzyjmy się teraz mechanizmom działania phenibutu.

Mechanizmy

Wiemy już mniej więcej jakie mogą być efekty uboczne, zarówno w przypadku stosowanie phenibutu w celach rekreacyjnych jak i w dawkach terapeutycznych. Pora na przyjrzeniu się mechanizmom działania tej substancji. Możemy o tym przeczytać chociażby w pracy Lapina (niemniej ta praca nie jest kompletna i nie porusza wszystkich zagadnień).

Mimetyzm GABA

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Jak widzimy na załączonym obrazku phenibut jest "dość" podobny do GABA. Dodanie grupy fenylowej do GABA sprawia, że phenibut dużo łatwiej przenika barierę krew-mózg niż GABA (baclofen także ma grupę fenylową z dodatkowym atomem chloru). Istnieją doniesienia, że phenibut wpływa na uwalnianie GABA z presynaptycznego zakończenia neuronu ale ogrom prac wskazuje na to, że łączy się z receptorami GABA_B. Nie wyklucza się jednak wtórnej aktywacji receptorów GABA_A. Podawanie phenibutu wpływa na to, że zwiększa się gęstość receptorów GABA_A i receptorów benzodiazepinowych (zapewne jako mechanizm kompensujący zmniejszenie gęstości/wrażliwości receptorów GABA_B), co jest przeciwieństwem tego co jest widoczne podczas podawania benzodiazepin. Ponieważ podawanie phenibutu zwiększa wrażliwość receptorów beznodiazepinowych to trzeba brać pod uwagę, że jednoczesne przyjmowanie benzodiazepin i phenibutu potęguje działanie tych pierwszych. Wydaje się też, że phenibut może być stosowany w leczeniu uzależnień (prawdopodobnie za pośrednictwem wpływu phenibuty na receptory GABA_B).

Release of GABA from presynaptic nerve endings was reported to be increased by PB (21).

Numerous studies reported activation of GABA_B receptors by PB (1,7,8,10,11,35,43,44). In vitro PB binds to bicuculline-insensitive GABA_B receptors.

In a result typical of GABA-mimetic compounds, direct application of PB to the substantia nigra of rats produced contralateral rotation(38).This effect was not antagonized by bicuculline and suggested that it is mediated by GABA_B, rather than GABA_A receptors (2,43). However, a secondary activation of GABA_A receptors by PB was not excluded.

Discontinuation of chronic injections of PB to rats increases the density of GABA_A and BDZ receptors in striatum while that of GABA_B is decreased (38). Chronically administered BDZs have opposite effects.

Pretreatment with PB (100 mg kg i.p.) diminished the density and increased the affinity of BDZ receptors in stressed rats.

Chronic i.p. administration of PB in mice antagonized the development of morphine dependence (5,6). BAC and sodium valproate had similar effects. PB also reduced naloxone-induced withdrawal effects in mice addicted to morphine (6).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Pozostaje jeszcze pytanie jak skuteczny jest phenibut w aktywowaniu receptorów GABA_B. Okazuje się, że jego skuteczność jest około 30-krotnie mniejsza od baclofenu (po części tłumaczy to fakt, że terapeutyczne dawki baclofenu to około 20mg a phenibutu 750mg). Zobaczmy co pisze na ten temat Dambrova.

The radioligand binding experiments using a selective GABA_B receptor antagonist [³H]CGP54626 revealed that affinity constants for racemic phenibut, R-phenibut and reference GABA-mimetic baclofen were 177±2, 92±3, 6.0±1 μM, respectively.

Phenibut is chemically related to baclofen, a known GABA_B receptor agonist, and should predictably exert similar biological activity.

In almost all cases R-phenibut was the most active substance, and S-phenibut was found to be practically inactive (Figs. 2 and 3).

Thus, it could be concluded that the presence of S-phenibut in racemic phenibut only dilutes its pharmacological activity in a concentration dependent manner. Therefore R-phenibut could be considered as a better drug candidate for clinics, since R-phenibut possess pharmacological effect at a lower dosage.

Our data show unambiguously that R-phenibut directly binds to the GABA_B receptor and that it is about 30 times less active as baclofen in this assay (Fig. 5).

It should be noted that in the present study the effects of phenibut on exploratory activity in the open field test was observed already at a dose of 10 mg/kg, while the coordination inhibitory effect on muscle function was detected at 12-fold higher doses (Table 1). This finding might suggest that phenibut might have advantages over baclofen in treating disorders in which sedation and muscle relaxation are undesired. With regard to the tranquilizing activity of phenibut, we found that the enantiomers of phenibut have no diazepam-like activity in conflict drinking tests in rats. Since a GABA_B receptor-selective antagonist CGP35348 inhibited the antidepressant and antinociceptive effects of R-phenibut, as well as locomotor depressing activity of R-phenibut in open field test in vivo, we conclude that R-phenibut is a representative of GABA_B receptor modulating drugs.

Since phenibut binds to GABA_B receptors with much weaker activity then baclofen, its pharmacological profile looks more close to that of second-generation GABA_B receptor modulators, which in tests of motor ability (rota-rod and locomotor activity) are devoid of sedative activity and cognitive impairment compared with baclofen and the anxiolytic agent chlordiazepoxide (Cryan et al., 2004; Cryan and Kaupmann, 2005).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18275958

Wpływ na receptory GABA_B to oczywiście nie jedyny mechanizm działania phenibutu.

Blokada kanałów wapniowych

Praca Lapina nic o tym nie wspomina (dziwne aż) pomimo tego, że phenibut zaliczany jest do gabapentynoidów. Poszukajmy więc informacji o tym gdzieś indziej. Pomimo tego, że gabapentyna (przedstawiciel gabapentynoidów) jest strukturalnym analogiem GABA to nie łączy się z receptorami GABA_A i GABA_B. Gabapentyna (GBP) działa za pośrednictwem kanałów wapniowych zależnych od napięcia (ang.: Voltage-dependent calcium channel VDCC). Badacze postanowi sprawdzić czy phenibut także działa na kanały wapniowe. Okazuje się, że tak. Eksperymenty wykazały, że chociaż stała dysocjacji phenibutu (23μM i 39μM odpowiednio dla R-phenibutu i S-phenibutu) daleka jest od stałej dysocjacji dla gabapentyny (0.05μM) to jest jednak mniejsza niż dla baclofenu (156μM). Ponadto powinowactwo phenibutu do VDCC jest około czterokrotnie większe niż do receptorów GABA_B. Biorąc pod uwagę to co zostało napisane oraz to, że powinowactwo do receptorów GABA_B wykazuje tylko jeden enancjomer phenibutu a do VDCC dwa oraz to, że terapeutyczna dawka phenibutu jest jednak o wiele wyższa niż dawka baclofenu to widać, że wpływ phenibutu na VDCC wydaje się nie być pomijalny (przynajmniej w odniesieniu do baclofenu). Oddajmy głos badaczom.

The side effects of the clinical use of phenibut are less pronounced than those of baclofen, which include irritability, agitation, dizziness, headache, and drowsiness.

Although GBP is a structural analogue of GABA, binding of GBP to GABA_A or GABA_B receptors was not observed.

In addition to being an anti-convulsive drug, GBP is now considered to be an effective drug for some forms of neuropathic and post-surgical pain (O’Connor and Dworkin, 2009; Zhang et al., 2013; Victoria et al., 2008; Caraceni et al., 1999).

GBP exerts its pharmacological activity through binding to the α2-δ subunit of the VDCC, but it does not bind to GABA_B receptors. R-phenibut interacted with the α2-δ subunit of the VDCC in a competitive fashion, and its affinity was 7-fold higher than that of baclofen (Fig. 2). Moreover, the binding of S-phenibut to the α2-δ subunit of the VDCC was only slightly lower than that of R-phenibut (Table 1). In addition, we have previously shown that R-phenibut binds directly to the GABA_B receptor and that it is approximately 15 times less active than baclofen (Dambrova et al., 2008). Taken together, these results provide the first demonstration that the pharmacological effects of R-phenibut are mediated through both the α2-δ subunit of the VDCC and GABA_B receptors, whereas S-phenibut binds selectively to the α2-δ subunit of the VDCC. The binding affinity of R-phenibut for the α2-δ subunit of the VDCC is 4 times higher than its affinity for the GABA_B receptor (Table 1). As shown in the Table, R-phenibut exhibits a higher affinity than baclofen for the α2-δ subunit of the VDCC.

The finding that S-phenibut also attenuated CCI-induced cold allodynia (Fig. 5A) strengthens the conclusion that the anti-nociceptive activity of R-phenibut in neuropathic pain models is associated with its effect on the α2-δ subunit of VDCCs rather than with its activity at GABA_B receptors.

However, baclofen treatment (2.5-5 mg/kg range) induces pronounced side effects, including sedation (Li at al., 2013), muscle relaxation (Akada et al., 2005; Cryan et al., 2004) and decreased locomotor activity (Farkas at al., 2005), which means that baclofen has a very narrow pharmacological efficacy window.

These data indicate that in neuropathic pain models, R-phenibut exhibits analgesic effects with a reduced risk of side effects compared with baclofen. In addition, the data clearly indicate that the analgesic activity of R-phenibut in neuropathic pain models is not mediated through GABA_B receptor but rather through the α2-δ1 calcium channel subunit.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26234470

Antagonizm 2-fenyloetyloaminy

Wydaje się, że antagonizm PEA odpowiada za przeciwlękowe (anksjolityczne) działanie phenibutu (a być może także baclofenu). Badania na zwierzętach pokazują, że PEA powoduje, że gryzione niechętnie opuszczają ciemne miejsca i eksplorują jasne oraz niechętnie wchodzą w otwarte ramiona labiryntu co jest traktowane jako oznaka wzmożonej bojaźliwości. Podanie phenibutu usuwa tę bojaźliwość. PEA wywołuje także efekt wzmożonej ekscytacji, a większych dawkach może wywołać napad padaczki. Podanie phenibutu i baclofenu eliminuje to niekorzystne działanie PEA. Przeczytajmy co pisze na ten tamat Lapin.

The questions are whether the chemical similarity of PEA and PB is of any relevance to the pharmacology of PB and since PEA was thought to function as an endogenous anxiogenic substance, could not the anxiolytic action of PB be due to the antagonism of PEA by PB?

In the social interaction test PEA, at 5 to 10 mg kg i.p., decreased the number and the duration of contacts of previously isolated mice. PB and DZP prevented this effect of PEA (34). In a conflict situation of a dark-light chamber PEA reduced the movements of mice from one chamber to the other. It also prolonged the time period spent in the dark compartment. PB and DZP antagonized these effects of PEA. In an elevated plus-maze, PEA, like d-amphetamine, reduced the ratio of entries into open arms total number of entries. It also shortened the time spent in open arms (31). PB prevented the effects of either PEA or of d-amphetamine.

It is conceivable that the PEA moiety of PB is responsible for the dopaminergic effects of PB and BAC. PEA is known to reduce the release of dopamine from presynaptic terminals. It is also metabolized to dopamine.

Studies on the interaction of PB and PEA revealed that PB or BAC antagonize the sedative, as well as, the excitatory effects of PEA.

The excitatory effects of PEA were observed at 40 to 50 mg kg i.p. Seizures produced by PEA (100 mg i.c.v.) can be prevented by anxiolytics: PB, BAC, buspirone, ethanol, or benzodiazepines.

The results of these two series of experiments suggest that: 1) PEA can be viewed as an endogenous anxiogen, and 2) the antagonism of PEA by PB may conceivably represent the mechanism of the anxiolytic action of PB.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Aktywacja metabolizmu dopaminy

Badania na gryzoniach wskazują na to, że phenibut zwiększa poziom dopaminy w prążkowie (łac. striatum). Jednocześnie nie odnotowano wzrostu poziomu dopaminy, serotoniny, GABA w innych strukturach mózgu. Zauważono też spadek norepinefryny w hipokampie (łac. hippocampus). Można spekulować, czy wzrost poziomu dopaminy odpowiedzialny jest poprawę funkcjonowania dzieci z ADHD, ale wydaje mi się, że jest to co najwyżej jeden z wielu elementów układanki. Niektórzy sugerują, że osoby biorące phenibut w dużych dawkach liczą właśnie na efekt zwiększenia poziomu dopaminy w mózgu. Niestety, nie wiem jak bardzo istotny jest ten efekt w ocenie klinicznej skuteczności phenibutu.

Effects of the nootropic drug phenibut, which is a structural analog of gamma-aminobutyric acid (GABA), on the content of monoamines, their metabolites, and neurotransmitter amino acids in brain structures have been studied on Wistar rats. It is established that a single administration of phenibut in a dose of 25 mg/kg (i.p.) produces a statistically significant increase in the content of dopamine metabolite (3,4-dioxyphenylacetic acid) and the retarding amino acid taurine in striatum. At the same time, phenibut did not significantly influence the levels of GABA, serotonin, and dopamine in various brain structures and produce a moderate decrease in the level of norepinephrine in the hippocampus.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19334514

It was suggested that PB may activate dopaminergic processes and that this effect may be important for the sedative and tranquilizing effects of the drug (3,15). Pretreatment with haloperidol (a dopamine receptor antagonist) or alpha-methyl-p-tyrosine (an inhibitor of tyrosine hydroxylase) antagonized the effects of PB on the levels of dopamine or its metabolites in mouse brain (15). PB-induced activation of dopamine metabolism in the striatum of rats was found to be bicuculline-insensitive (38).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Biodostępność

Wydaje się, że biodostępność phenibutu jest na wysokim poziomie. Badania przeprowadzane na ludziach sugerują, że 65% phenibutu jest wydalane w niezmienionej formie wraz z moczem.

PB was administered orally to healthy volunteers at a single dose of 250 mg. 65% of the dose was recovered unchanged in the urine. The plasma half-life of PB was 5.3 h. Its renal clearance approximated creatinine clearance.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Jakie zastosowanie ma obecnie phenibut?

Ponieważ w tzw. świecie zachodnim phenibut jest praktycznie ignorowany należy szukać jego klinicznego wykorzystywania w Rosji oraz w krajach byłego Związku Radzieckiego. Dodatkowym ograniczeniem jest to, że wiele publikacji zostało napisano w języku rosyjskim oraz nie istnieją one w formie elektronicznej. Posłużę się więc znowu publikacją Lapina, który zebrał te informacje.

PB is widely used in Russia in different neurological and psychiatric disorders. In some Russian reference books PB is listed as a tranquilizer, in others as a nootropic agent. In reality the drug appears to have both types of activity. It has been reported to diminish tension, alleviate anxiety and fear, and to potentiate neuroleptics and antiparkinsonian drugs (15,19). It has also been reported to enhance memory and intellectual function. The largest amount of information (19,38) is available on the clinical use of PB in neuroses (i.e., mental disorders characterized by anxiety). In geriatric patients, PB appears to be superior to tranquilizers or neuroleptics. Like BAC, PB reduces spasticity. It has been successfully used in the treatment of post-traumatic stress disorder, “asthenic-depressive” syndrome, stuttering, and even vestibular disorders.

In children, PB has been claimed to be effective in neurotic disorders, “organic brain syndrome,” insomnia and various forms of hyperactivity. In preschool age children PB has been successfully used for speech disorders, particularly stuttering. Due mainly to its tranquilizing activity, it is useful in epileptic patients. As a tranquilizer, PB appears to be weaker than BDZs. However, unlike BDZs, PB does not reduce performance and controls irritability and fatigue. No toxic effects of PB have been reported. Somnolence in geriatric patients was occasionally mentioned as a side effect. A drawback of PB therapy is the development of tolerance. In some patients, after two weeks of therapy the dose has to be increased by one fourth to one third.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Dodatkowo zamieszczam tabelę z publikacji Lapina.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Na podstawie powyższej tabeli widać, że istnieje jeszcze sporo tematów, które można zgłębiać. W istocie dość ciekawe wydają mi się publikacje dotyczą właściwości neuroprotekcyjnych phenibutu, niektóre badania dotyczące wpływu phenibutu na zdolności intelektualne gryzoni itp.

Konkluzja

Zastosowania kliniczne phenibutu badane są wyłącznie w Rosji i w krajach byłego związku radzieckiego, gdzie jest on tam dostępny jako lek na receptę. Najczęściej jest on przypisywany w celu zmniejszenia u pacjenta lęków, bywa stosowany u jąkających się dzieci oraz dzieci z nadmiernym pobudzeniem. Niektórzy lekarze przypisują go także na zaburzenia związane z zasypianiem. W świecie zachodnim phenibut można kupić jako suplement. Istnieją doniesienia związane z przedawkowaniem tego preparatu. Wszystkie znane mi doniesienia wskazują na to, że chociaż efekty nadmiernego spożycia mogą być nieciekawe to jednak są przemijające.

Poza granicami Rosji w powszechnym użyciu jest substancja o bardzo podobnym właściwościach do phenibutu: baclofen. Baclofen istnieje już długo na rynku i jego profil bezpieczeństwa jest już dobrze znany. Najczęściej jest on stosowany w spastyczności (nadmiernym napięciu mięśni) a także podczas leczenia uzależnień. Istnieją doniesienia, że poprawia on w niektórych przypadkach funkcjonowanie osób z ASD. Na blogu https://epiphanyasd.blogspot.com/ był sugerowany przez jednego lekarza jako skuteczny środek do regulowania niepokoju i lęku u osób z Zespołem Aspergera. Istnieją też eksperymentalne badania kliniczne, które sugerują się może być on skuteczny w pewnej podgrupie osób z ASD (lecz póki co chyba nie wiadomo czy można przewidzieć u kogo będzie skuteczny).

Z uwagi na podobieństwo pomiędzy phenibutem a baclofenem wydaje się, że w niektórych zastosowaniach można stosować obie te substancje zamiennie. Wymienione w poście różnice (słabsze działanie na receptory GABA_B phenibutu oraz jego silniejsze działanie na VCDD) sprawiają, że w zależności o tego co chcemy skorygować jedna substancja może być bardziej obiecująca od drugiej. Wydaje się, że świat zachodni nie zainteresuje się phenibutem (brak zachęty finansowej z uwagi na prawdopodobny brak możliwości opatentowania substancji i podobny profil działania do innej znanej substancji), pozostaje więc czekać czy coś będzie się działo w krajach byłego Związku Radzieckiego.