Poprzedni post dotyczył kanałów sodowych i ich defektów. W tym kilka słów będzie o tym jakie jest postępowanie w takiej sytuacji.
Powyższy obrazek pochodzi z pracy Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders[1] i jak widać kanałopatie związane z defektem kanału sodowego Nav1.2 (jednostka alfa kodowana przez gen SCN2A) wiążą się z poważnymi konsekwencjami. W przeważającej części przypadków występuje tutaj encefalopatia (uszkodzenie mózgu) powiązana z epilepsją. Rzadziej mamy do czynienia z autyzmem i/lub niepełnosprawnością intelektualną. Czasem zdarza się też, że mamy do czynienia z BFIS, które charakteryzuje się samoistnym lub wspartym lekami ustąpieniem padaczki.
Ponieważ nie było to wcześniej wspomniane to podam krótką charakterystykę osób w zależności od obserwowanego zaburzenia
Benign Familial Infantile Seizures (BFIS)
Pomimo tego, że padaczka pojawia się w przypadku BIFS zwykle w pierwszym miesiącu życia to wydaje się, że nie czyni większej szkody patrząc długodystansowo. W zapisie EEG pojawiają się czasem pojedyncze wyładowania, a czasem zapis jest czysty. Padaczka ustępuje przed drugim rokiem życia, często w połowie pierwszego roku życia.
Approximately half of the children had seizure onset within the first month of life. Seizure types were predominantly focal clonic, tonic, and generalized tonic-clonic, frequently occurring in clusters. Interictal EEG showed mostly focal or multifocal spikes, but was normal in some cases. All children became seizure-free at a median age of 5 months (range 5 days to 2 years), and remained
seizure-free with normal cognitive development until last follow-up at a median age of 5.5 years (range 7 months to 34 years, data available from 28 cases).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379373
Jeśli chodzi o postępowanie terapeutyczne to nie zawsze były podawane leki przeciwpadaczkowe.
Seizures stopped spontaneously in three patients, and with AED treatment in six. Phenytoin was effective in two patients, oxcarbazepine in two, zonisamide in one and clobazam in one. Initial AED treatment failed in seven cases, and six received more than two AEDs (mean 4.3) before the seizures stopped.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379373
Encefalopatia powiązana z wczesną padaczką
Padaczka pojawia się w pierwszych trzech miesiącach życia. Zapis EEG jest nieprawidłowy i znacząca cześć osób (ponad 75%) cierpi z powodu poważnej niepełnosprawności intelektualnej. Prawie połowa pacjentów ma niskie napięcie mięśniowe, niektóre osoby mają małogłowie, a u jeszcze innych widać spastyczność (nadmierne napięcie mięśni). Odnotowuje się przypadki śmierci z powodu niekontrolowanej padaczki.
Initial EEGs showed a suppression burst pattern in 25 cases (18 with Ohtahara syndrome, two with EIMFS, and five with unclassifiable epilepsies), and multifocal spikes in the majority of the remaining cases. Regardless of the epileptic syndrome, all patients fulfilled the criteria of encephalopathy as they had intellectual disability, being severe in 54/71 cases.
Additional features included muscular hypotonia (n = 32), microcephaly (n = 15), marked dystonic or choreatic movement disorders (n = 8), spasticity (n = 3), or dysautonomia (n = 5). Seven patients in this subgroup were deceased at time of follow-up, and causes of death included severe infections and status epilepticus.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379373
W niektórych przypadkach w kontrolowaniu napadów pomocna okazywała się fenytoina, ale trudno utrzymać jej terapeutyczny poziom we krwi. Stosowane były też inne leki przeciwpadaczkowe.
Effective AEDs in terms of seizure freedom included phenytoin (n = 8), ACTH (n = 2), and carbamazepine, lacosamide, vigabatrin, topiramate as well as a combination of lamotrigine, valproate and levetiracetam in single cases each.
In Patient 23, low plasma levels of phenytoin (<& 13 mg/l) resulted in seizure relapse on several occasions. With a high dosage of phenytoin (15 mg/kg/d, divided in three daily doses) higher phenytoin serum levels were obtained, and seizure freedom was finally achieved. A switch to high dose carbamazepine (45 mg/kg/d) was successful during follow-up. Seizure relapses due to low phenytoin plasma levels were also seen on several occasions in Patient 11 and three other children (Patients 15, 25 and 35) during follow-up.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379373
Encefalopatia powiązana z dziecięcą padaczką
Padaczka pojawia się często po trzecim miesiącu życia. Pacjenci są zróżnicowani pod względem intelektualnym, od głęboko upośledzonych po mieszczących się w zakresie normy. W EEG widać głównie pojedyncze wyładowania.
Sixteen presented with West syndrome or infantile spasms, which evolved into Lennox-Gastaut syndrome in 5/16 patients. Two cases were diagnosed as Dravet syndrome, two as Lennox-Gastaut syndrome and two as myoclonic-atonic epilepsy. The majority of the remaining patients with seizure onset after 3 months of age had unclassifiable epilepsies mainly with generalized seizure types including generalized tonic-clonic (15/36, occurring in clusters in four), absence (n = 12) and myoclonic seizures (n = 8). EEG showed mainly generalized spikes and waves or multifocal spikes.
Cognition before seizure onset varied from normal to severely delayed, and was reported abnormal during followup in all cases, with severe cognitive impairment in 35/58. Autism spectrum disorder was found in 18 children. Additional features included muscular hypotonia (n = 16) and marked choreatic or dyskinetic movement disorder in six patients.
AED-related seizure reduction was evident in another 16 cases, most frequently with topiramate (n = 6), phenytoin (n = 3), and carbamazepine (n = 4). Ineffective AEDs included phenobarbital (n = 18), levetiracetam (n = 17), topiramate (n = 13), and valproate (n = 11) (Fig. 2A and Table 2).
Among the patients with other epilepsy phenotypes, different AEDs were effective in single cases each, including levetiracetam (n = 2) and valproate (n = 2). Seizure reduction occurred most frequently with levetiracetam (n = 9), benzodiazepines (n = 9), and valproate (n = 7).Ineffective AEDs included lamotrigine (n = 10), valproate (n = 10), phenobarbital (n = 9), and topiramate (n = 9). Drug-induced aggravation of seizures occurred in seven children with carbamazepine (n = 3), oxcarbazepine (n = 2), phenytoin, lamotrigine and rufinamide, and remitted after discontinuation of the respective AED (see also Fig. 2B and Table 3).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379373
Autyzm i/lub niepełnosprawność intelektualna
U osób z autyzmem/niepełnosprawnością intelektualną nie występowała padaczka.
This subgroup consisted of patients with a verified SCN2A mutation, but no signs of epileptic seizures. The unpublished cases, aged 4 to 13 years, exhibited autism with moderate to severe intellectual disability. From the previously published individuals, 14 had autism, nine had intellectual disability without autism, and four had schizophrenia.
Krótka konkluzja na temat leków
Okazuje się, że skuteczność leków przeciwpadaczkowych jest tutaj w dużym stopniu determinowana przez to kiedy padaczka się pojawiła. Jeśli pojawiła się przed trzecim miesiącem życia to skuteczne wydają się blokery kanałów sodowych (SCB, sodium channel blockers), a jeśli później to ta klasa leków nie była efektywna.
Treatment with phenytoin and carbamazepine or with all SCBs considered together showed a significantly better response for patients with onset of epilepsy <3 months than for those with onset ≥3 months (P < 0.01 and P < 0.001, respectively). In contrast, patients with epilepsy onset ≥3 months responded significantly better to non-SCBs (P < 0.001).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379373
Późne napięcie kanału sodowego
W poprzednim poście pokazany był obrazek, na którym było widać, że w przypadku nadmiernej przepuszczalności kanału sodowego wartość napięcia nie spada do około 1% napięcia szczytowego lecz jest wyższa. Kiedy wynosi ona kilka procent (3-5%) to u pacjenta widać zbytnie napięcie mięśniowe lub przeciwnie, paraliż. Istnieją leki, stosowane u ludzi, obniżające późne napięcie kanału sodowego. Testowane są też pewne substancje na myszach.
Na powyższym obrazku w sekcji B pokazano jak skutecznie fenytoina obniża późne napięcie kanału sodowego. Dla porównania w sekcji A pokazano jak robi to substancja o nazwie kodowej GS967. Ta druga substancja robi to zdecydowanie skuteczniej - czerwona kreska (dla GS967) jest zdecydowanie bliżej 0 w porównaniu do niebieskiej (dla fenytoiny) i do przypadku kontrolnego oznaczonego czarnym kolorem (nie podawano żadnej substancji).
Na wykresie po lewej widać, że fenytoina i GS967 zdecydowanie lepiej kontrolują napady padaczki niż ranolazyna. Widać, że pomimo tego, że fenytoina w mniejszym stopniu wpływa na późne napięcie kanału sodowego to równie skutecznie redukuje napady padaczki jak GS967. Jaki jest więc problem z fenytoiną, że szuka się nowych substancji jak GS967? Fenytoina działa sedacyjnie, trudno kontrolować jej poziom i potrzebna jest jej większa dawka w porównaniu do GS967. Kto wie czy GS967 nie działaby lepiej u ludzi niż inne blokery kanałów sodowych jak np.: lamotrygina. Ciekawa sugestia pochodzi z niespodziewanych rezultatów stosowania GS967 w mysim odpowiedniku Zespołu Draveta.
Sodium channel blockers usually make seizures worse in Dravet syndrome, which can be a confusing concept since we associate problems with the sodium ion channel due to SCN1A mutations leading to overexcitation and, hence, seizures. The key to understanding this apparent contradiction is that SCN1A is mainly expressed in inhibitory interneurons. If the sodium channels do not work properly due to SCN1A mutations, inhibition is impaired and excitation generated in other types of neurons is not properly counteracted. Sodium channel blockers that further suppress this inhibition thus exacerbate seizures in Dravet syndrome.
GS967 is a known sodium channel blocker, so the authors of this study hypothesized that it would worsen seizures in a mouse model with a Dravet-causing SCN1A mutation. Instead, they found that GS967 not only suppressed spontaneous seizures but dramatically decreased the SUDEP rate in a SCN1A+ model. Further investigation showed that GS967 did not affect the action potential of interneurons but did change the firing profile of pyrimidal (excitatory) neurons, which is not found with traditional sodium channel blockers like lamotrigine.
https://www.dravetfoundation.org/unexpected-efficacy-novel-sodium-channel-modulator-dravet-syndrome/
Nadmiar jonów sodowych
Dlaczego nadmiar jonów sodowych spowodowany wyższym poziomem późnego napięcia kanału sodowego jest problematyczny i rodzi cały szereg problemów zarówno w centralnym układzie nerwowym jak i w układzie krążenia? Wydaje się, że pewną rolę pełnią tutaj jony wapniowe, które napływają do wnętrza komórki zastępując jony sodowe. Bardzo proszę spojrzeć na poniższy obrazek. Po lewej stronie widzimy stan prawidłowy. Po prawej widzimy co się dzieje kiedy późne napięcie kanału sodowego jest zbyt wysokie. Nadmiar jonów sodowych wewnątrz komórki powoduje, że wymiennik sodowo-wapniowy (ang. sodium-calcium exchanger, Na-Ca-eXchanger, NCX) wypychając na zewnątrz jony sodowe wciąga jony wapniowe. Nadmiar jonów wapniowych wewnątrz to też nic dobrego. W istocie testuje się pewne inhibitory NCX w zaburzeniach kardiologicznych.
Biorąc pod uwagę powyższe wydaje się, że jeśli istniejące blokery kanałów sodowych nie są w pełni skuteczne to pomocne mogą być także inne rozwiązania, które ograniczają konsekwencję nadmiaru sodu w komórce. Być może inhibicja wymiennika sodowo-wapniowego lub blokada kanałów wapniowych VDCC (np.: za pomocą Varapamilu) mogłaby przynieść jakieś korzyści? Wydaje się, że jest to sensowny kierunek dociekań.
Konkluzja
Kanałopatie rodzą poważne konsekwencje. W przypadku defektu kanału sodowego Nav1.2 często u pacjentów pojawia się encefalopatia. Czasami pojawia się też autyzm. Postępowanie w przypadku defektu wspomnianych kanałów sodowych polega na kontrolowaniu padaczki. Niekontrolowana padaczka w niektórych przypadkach zakończyła się przedwczesną śmiercią. Blokery kanałów sodowych są skuteczne tylko u pewnej grupy pacjentów. Istniejące blokery kanałów sodowych mają pewne mankamenty i trwają pracę nad innymi (np.: GS967). Nadmiar jonów sodowych pociąga za sobą cały szereg nieprawidłowości i wydaje się, że za część z tych nieprawidłowości odpowiada ekcytotoksyczność spowodowana nadmiarem jonów wapnia wewnątrz komórki. Wydaje się, że jest to jeden w kierunków badań jaki należy podjąć.
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28379373
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24862204
[3] https://www.dravetfoundation.org/unexpected-efficacy-novel-sodium-channel-modulator-dravet-syndrome/
[4] https://bjcardio.co.uk/2008/09/the-late-sodium-current-and-ranolazine/
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25828315
[6] https://en.wikipedia.org/wiki/Excitotoxicity
Brak komentarzy:
Prześlij komentarz