Krótko o ADHD i żelazie

Marilyn Wedge

Dzisiejszy post zacznę od komentarza do artykułu napisanego przez panią Marilyn Wedge, która jest terapeutą rodzinnym. Pani ta stara się pomagać rodzinom borykającym się różnymi zaburzeniami psychiatrycznymi. Jej metoda oparta jest na terapii rodzinnej skoncentrowanej na dziecku[1]. Na jej artykuł[2] trafiłem przypadkiem szukając informacji o ADHD i przeskakując po linkach z recenzjami książki "ADHD Does Not Exist" autorstwa pana Richarda Saula[3].

W swoim artykule na stronie Psychology Today[2] pani Marilyn Wedge piszę o tym z jakim entuzjazmem powitała książkę "ADHD Does Not Exist" oraz o tym jak szybko ten entuzjazm ją opuścił. Chociaż pani Wedge przyznaje rację panu Saulowi, że pomimo dziesiątek lat badań etiologia ADHD daleka jest od dokładnego poznania to przeraża ją to co pan Saul proponuje. O co konkretnie chodzi? Artykuł pani Wedge to dosłownie kilka akapitów więc najlepiej przeczytać go samodzielnie w całości, ale żeby nie tracić wątku pozwolę sobie przytoczyć kilka fragmentów z tego artykułu tutaj.

Saul tells the story of one of his patients, a 6th grader named William. William was bright but forgetful, having some run-of-the-mill boyhood problems like forgetting to bring home his homework assignments and having the occasional temper tantrum. Frustrated at their son's "underperformance" at school, his parents sought medication solutions for William. They took him to one psychiatrist after another, who prescribed various stimulants and antidepressants for the boy without recommending any form of psychotherapy.

His parents noticed that the medications seemed to make William worse. Instead of looking for causes in William's social environment, or trying family therapy, school interventions, parenting classes, or tutoring, his parents sought out another medical solution--with much more serious consequences.

Saul diagnosed William with bipolar disorder, a diagnosis that has never been applicable to children under eighteen in any edition of the DSM.

In William's case, the drug that worked was Lithium.

Because Lithium helped William, Saul deduced that the cause of William's problems was the condition for which the drug is usually prescribed: adult bipolar disorder.

It is shocking that a doctor would prescribe such a drug for a boy whose problems could have easily been resolved with family and/or school interventions.

https://www.psychologytoday.com/blog/suffer-the-children/201402/adhd-does-not-exist

Richard Saul

Obraz, który stara się nam przedstawić pani Wegde wygląda następująco. Rodzice dziecka (które ma drobne problemy w szkole) zamiast zastosować terapię chodzą od lekarza do lekarza aż wreszcie natrafiają na doktora Saula. Ten, ni z tego ni z owego, diagnozuje u dziecka zaburzenia afektywne dwubiegunowe jedynie po tym, że zaobserwował iż podanie litu usunęło u dziecka problemy, z którymi przyszli do niego rodzice. Jest to o tyle karygodne, że lit jest substancją potencjalnie toksyczną, nie mówiąc już o tym, że DSM nie dopuszcza istnienia zaburzenia afektywnie dwubiegunowego u dzieci. Całe to niedopuszczalne postępowanie pana Saula (opisane tutaj[4]) zapewne tak bardzo wyprowadziło panią Wedge z równowagi, że w końcu zapomniała napisać w artykule czy przeczytała jednak książkę "ADHD Does Not Exist" czy nie.

Wydaje mi się, że warto w tym miejscu przytoczyć kilka fragmentów z artykułu pana Saula, który tak bardzo zbulwersował panią Wedge. Oto i one.

A blond boy with a big smile, William was the third of four siblings, and a student in sixth grade. His parents were deeply concerned about his behavior and had already been to four other doctors; the physicians’ consensus was ADHD, possibly accompanied by depression. Over the past year, William had been placed on six medications, including several stimulants and an antidepressant.

The medications recommended by William’s previous doctors had exacerbated some of his symptoms, including his fidgeting and poor concentration. His mother said, “They made him worse, not better.” His parents had even noticed that he was losing weight and not sleeping well.

In William’s case, we were quickly able to rule out several potentially contributing factors to his symptoms using a thorough history and medical tests. His hearing and vision were fine. He was normal on all physical tests and blood work, including screenings related to thyroid hormones, iron, and lead; abnormal amounts of those neurochemicals can result in attention-deficit symptoms.

The much more relevant features in William’s case were his cognitive and behavioral symptoms: poor concentration, low energy, feelings of worthlessness, sleeplessness, difficulty getting out of bed, irritability, tantrums, impulsivity, pressured speech, and others. Together these form a picture of a likely mood disorder. But which one?

Overall, William fit criteria for a bipolar disorder diagnosis, and further inquiry confirmed this hypothesis. The preliminary diagnosis was confirmed strongly by William’s family history. Five relatives had been diagnosed with some form of mood disorder; four of the diagnoses had been bipolar disorder. When I suggested the diagnosis to William’s parents, his mother said, “I knew this ran in our family, but I didn’t think it could show up so early.” Moreover, the boy’s doctors and family had focused on ADHD as the most likely explanation for his symptoms, even when the medications hadn’t worked. They simply hadn’t asked, and the family hadn’t volunteered the information, given their focus on the attention symptoms and a prejudice toward an ADHD diagnosis.

In William’s case, the family agreed to try medication first without psychotherapy, to see what kind of impact the pharmaceutical treatment could have. The first medication we tried, an anti-seizure drug commonly prescribed for bipolar disorder, reduced the boy’s mood and behavioral symptoms dramatically but resulted in side effects including upset stomach and dizziness. We started William on lithium, and within two months we found a dosage that worked well for him, reducing his symptoms to very mild levels, with no significant side effects. With regular use of the lithium, William’s functioning improved on every level. His teachers noted a marked improvement in his classroom behavior, and his parents found him much more attentive at home. “It’s like a switch was flipped,” William’s father said.

https://newrepublic.com/article/116625/adhd-does-not-exist

Emily Deans

To co przedstawia pan Saul rysuje zgoła inny obraz. Okazuje się, że 4 inne osoby w rodzinie chłopca miały także postawioną diagnozę zaburzenia afektywne dwubiegunowego (o czym pani Wedge, oczywiście, nie raczyła wspomnieć). Jeśli zaś chodzi o powoływanie się na DSM jako swojego rodzaju wyrocznię to akurat moje stanowisko w tej sprawie zbieżne jest ze stanowiskiem pani psychiatry Emily Deans[5].

The DSMIV, the cookbook describing all the diagnoses for research and insurance billing purposes, is not psychiatry. A good psychiatrist listens and measures and watches for neurologic disorders, medical symptoms, experience, emotions, emotional expression, tremor, eye contact, muscle tone, gait... most of these are not ever mentioned in the DSMIV. I consider the DSMIV a necessary evil, for now. A very clever former teacher of mine once said, "If all the copies of the DSMIV dropped to the bottom of the ocean, all the better for us, and all the worse for the fishes."

http://evolutionarypsychiatry.blogspot.com/2011/09/further-evidence-that-mental-illness.html

Jeśli nawet potraktujemy podręcznik DSM jako biblię to nieprawdziwy jest argument pani Wedge, że w żadnej edycji tego podręcznika nie wspominano o tym, że zaburzenie afektywne dwubiegunowe może być diagnozowane u dzieci. Nie trzeba doprawdy daleko szukać, żeby się o tym przekonać. Faktem jest, że diagnoza wzbudza pewne kontrowersje[6] bo nie wiadomo czy i jakie z objawów obserwowanych u dorosłych daje się zaobserwować także u dzieci. Niemniej jednak temat ten jest poruszany i jednym z aprobowanych przez FDA leków do zastosowania u dzieci jest (o zgrozo) właśnie lit.[7]

The DSM has specified that the criteria for BD can be applied to children since 1980. However, the exact criteria for diagnosing PBD remains controversial and heavily debated.

In both the American Psychiatric Association's DSM-5 and the World Health Organization's ICD-10, the same criteria used to diagnose BD in adults are used to make the diagnosis in children with some adjustments to account for differences in age and developmental stage. For example, the DSM-5 specifies that in children, depressive episodes can manifest as persistently irritable moods.

https://en.wikipedia.org/wiki/Bipolar_disorder_in_children

Treatment involves medication and psychotherapy. Drug prescription usually consists in mood stabilizers and atypical antipsychotics. Among the former, lithium is the only compound approved by the FDA for children. Psychological treatment combines normally education on the disease, group therapy and cognitive behavioral therapy. Chronic medication is often needed.

https://en.wikipedia.org/wiki/Bipolar_disorder

O tym, że wszystkie dolegliwości tego chłopca daje się bardzo łatwo skorygować samą terapią nie będę się wypowiadał. Może tak a może i nie. Pogląd na tę sprawę w dużej mierze zależy od doświadczenia czytelnika.

Dlaczego wspominam o pani Wedge i o panu Saulu? Głównie z uwagi na książkę "ADHD Does Not Exist". W książce ten pan Saul stara się przekonać czytelnika, że diagnozowanie ADHD na postawie obserwacji i przypisywanie stymulantów jest błędem. Wymienia około 20 przyczyn, które skutkują zachowaniami przypominającymi ADHD. Jedną z przyczyn jest deficyt żelaza. Dlaczego akurat tę przyczynę wybrałem? No cóż, pobudki są jak zawsze osobiste.

Wracamy szybko do głównego tematu postu: ADHD i żelaza.

ADHD

ADHD diagnozowane jest na podstawie obserwacji. Objawy często ustępują wraz z wiekiem lub osoba uczy się nad nimi panować, ale istotny odsetek osób (około 30%) boryka się z nimi do końca życia. Osoby z ADHD mają problemy w kontaktach społecznych, osiągają słabsze wyniki w szkole, rzadziej dostają się na studia, mają większe problemy z utrzymaniem pracy. Etiologia ADHD pomimo dziesiątek lat badań nie jest do końca poznana aczkolwiek uważa się, że na pojawienie się ADHD mają wpływ zarówno czynniki genetyczne jak i środowiskowe.

Bardzo często w kontekście ADHD rozmawia się neuroprzekaźnikach a w szczególności o dopaminie. Z uwagi na fakt, że niektóre leki (np.: metylofenidat) okazują się skuteczne często postuluje się, że ADHD spowodowane jest niskimi poziomami neuroprzekaźników w mózgu (metylofenidat jest inhibitorem zwrotnego wychwytu dopaminy i noradrenaliny).

Co może być dla niektórych psychiatrów zaskakujące to fakt, że metylofenidat działa także u osób bez diagnozy ADHD. W istocie jest to jeden ze środków stosowanych przez studentów w celu poprawy akademickich wyników. To, że metylofenidat pomaga skoncentrować się także osobom zdrowym czasem umyka nawet badaczom. Jakiś czas temu podśmiechiwał się z tego Peter na swoim blogu pisząc[8]:

The researchers are surprised to find that Ritalin helps people without ADHD concentrate better. Are they not aware that for many years students and “cognitive enhancers” have been taking Ritalin to improve their exam grades? These people do not have ADHD. If the researchers spent half an hour on Google, they could have saved a lot of money.

https://epiphanyasd.blogspot.com/2013/11/catecholamines-and-autism.html

To, że u jakiejś osoby zadziała metylofenidat nie oznacza, że można odtrąbić sukces i stwierdzić, że znalazło się przyczynę ADHD. Najlepiej będzie jeśli przytoczę w tej chwili kilka fragmentów z publikacji "A positron emission tomography study of nigro-striatal dopaminergic mechanisms underlying attention: implications for ADHD and its treatment"[9].

Although our findings are consistent with the modulation of attention by nigro-striatal dopamine and with poor attention being a key deficit in the clinical profile of ADHD, our data also suggest that dopamine dysregulation per se is unlikely to be the primary cause underlying ADHD pathology in adults.

Methylphenidate significantly improved sustained attention in a baseline-dependent manner in low performers from both groups. Although the lack of methylphenidate effects on attention in high performers was possibly due to ceiling effects, this does not undermine the key finding that the drug is capable of improving sustained attention in low-performing individuals, regardless of ADHD diagnosis.

A key finding of this study is that midbrain dopamine autoreceptor regulation was reduced in low performers, as evidenced by the significantly smaller methylphenidate-induced increases in midbrain dopamine levels observed in low compared to high performers (Fig. 12C).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24163364

Obraz jaki wyłania się z powyższej publikacji sugeruje, że niższy poziom dopaminy w pewnych obszarach mózgu nie jest czymś co odróżnia osoby z diagnozą ADHD od osób bez diagnozy. Pomimo tego, że u osób z diagnozą deficyt dopaminy występuje częściej to methylphenidate zadziała u każdej osoby, która ma niski poziom dopaminy, bez względu na to czy ta osoba ma postawioną diagnozę ADHD czy nie.

No dobra, ale miało być o żelazie.

A fundamental relationship between brain iron and the dopaminergic system has been extensively demonstrated. Changes in brain iron and/or dopaminergic functional units are associated with alterations in motivation, attention, working memory, and motor control (11–13,35). This behavioral overlap may be due to iron’s involvement in maintaining dopamine homeostasis and may explain why high concentrations of both brain iron and dopamine are co-localized to the same basal ganglia regions (11,29). Specifically, brain iron is required for the rate-limiting step in catecholamine synthesis because it is an
essential cofactor for tyrosine hydroxylase, which converts the precursor for dopamine and noradrenaline (9,10).

Studies have also shown that catecholamine levels are sensitive to changes in brain iron homeostasis. Rodent models of diet-induced iron deficiency have reduced brain iron levels in the striatum that coincide with reduced dopamine transporters, increased extracellular dopamine, and reduced dopamine receptors (11,13). These aberrant dopaminergic features were found only in brain regions with atypical brain iron levels and were associated with deficits in dopamine-dependent behaviors (11,13), which improved after psychostimulant treatment (6). In humans, evidence linking atypical brain iron levels with changes in the dopaminergic system has been observed in restless leg syndrome (36), a sensorimotor disorder that shows high comorbidity with ADHD (8). Along with the successful use of iron supplementation or dopaminergic drugs (36) to relieve restless leg syndrome symptoms, a reduction in brain iron (36) and dopaminergic abnormalities (36–38) have also been well documented.

In conclusion, our results implicate reduced striatal and thalamic brain iron levels in ADHD pathophysiology before medication and suggest that reduced brain iron levels may normalize with psychostimulant treatment.

http://pubs.rsna.org/doi/full/10.1148/radiol.14140047

Autorzy powyższych fragmentów na podstawie badań rezonansem magnetycznym osób z diagnozą ADHD sugerują, że psychostymulanty normalizują poziom żelaza w kluczowych dla układu dopaminergicznego rejonach mózgu. Wskazują w ten sposób, że oprócz powszechnie akceptowanego mechanizmu polegającego na hamowaniu wychwytu zwrotnego w grę mogą wchodzić także inne mechanizmy.

Podejmując trop sugerujący, że niektóre czynniki (np.: żelazo) pełnią ważną role jako kofaktory enzymów (np.: hydroksylazy tyrozynowej) związanych z dopaminą warto wspomnieć, że istnieją tutaj też inne kofaktory. Dla przykładu niektórzy autorzy sugerują pewne nieprawidłowości związane z witaminą B6 w autyzmie[11]. Witamina B6 jest ważnym kofaktorem enzymów biorących udział w syntezie dopaminy, ale oczywiście reakcji w których bierze udział witamina B6 jest o wiele więcej. Niektórzy sugerują też, że BH4 (kofaktor dekarboksylaz aromatycznych L-aminokwasów) także może odgrywać tutaj pewną rolę. Niskie poziomy BH4 są obserwowane u dzieci z ASD w płynie mózgowo-rdzeniowym (ale tylko do pewnego wieku) i suplementacja BH4 powoduje osłabienie pewnych cech ze spektrum (nadaktywności między innymi). Pan Frye sugeruje nawet, że stosunek cytruliny do metioniny w surowicy daje jakiś pogląd na to jaki jest poziom BH4 w mózgu. Gdyby tylko świat był taki prosty.

Znowu zapędziliśmy się w rejony odległe od głównego tematu postu. Wracamy.

Żelazo

Nasze wyniki

Pomimo tego, że żelazo jest dość powszechnie występujących pierwiastkiem w pożywieniu to niedobór żelaza jest jednym z najczęściej występujących niedoborów. Najpopularniejszym markerem określającym zasoby żelaza w organizmie jest ferrytyna - białko przechowujące jony żelaza. Jakkolwiek dolna granica zakresu referencyjnego jest niska w wielu laboratoriach (dla przykładu 4μg/L w Diagnostyce dla dzieci w wieku mojego syna) to powszechnie uważa się, że wartości w okolicach 12-15 są już na granicy normy. Witamina C zwiększa wchłanianie żelaza.[12]

Ferritin, an iron storage protein, is the primary iron storage mechanism and is critical to iron homeostasis. Ferritin makes iron available for critical cellular processes while protecting lipids, DNA, and proteins from the potentially toxic effects of iron. Alterations in ferritin are seen commonly in clinical practice, often reflecting perturbations in iron homeostasis or metabolism. It is increasingly recognized that ferritin also plays a role in a multitude of other conditions, including inflammatory, neurodegenerative, and malignant diseases.

Regulation of systemic iron balance occurs exclusively at the site of absorption, as there is no physiologic process present to excrete excess iron.

Clinically, serum ferritin is most commonly obtained in combination with other iron parameters to gauge the iron status of a specific patient. Of the various laboratory values within an iron panel, the serum ferritin is the most useful in diagnosing iron deficiency. Though bone marrow biopsy with iron staining remains the gold standard, a low serum ferritin (< 12 μg/L) is highly specific for iron depletion. Only two conditions other than iron deficiency are known to lower serum ferritin; hypothyroidism and ascorbate deficiency. Even when present, they rarely confound the clinical interpretation of ferritin. In clinical practice, the use of a higher cutoff value for ferritin is recommended when screening for iron deficiency. Specifically, a cut-off of 40 μg/L improves diagnostic sensitivity in patients whose conditions are not complicated by infections or inflammation.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2717717/

Widzimy z powyższego, że wartości poniżej 12 μg/L prawie jednoznacznie sugerują deficyt żelaza. Co ciekawe jest tutaj pewna wzmianka o infekcji i stanie zapalnym. Okazuje się, że poziom ferrytyny podnosi się podczas trwania infekcji i może dawać mylny obraz, że nie ma deficytu żelaza. Z tego powodu WHO podaje, że dla osób z infekcją deficyt żelaza powinien być podejrzewany nawet przy wyższych poziomach ferrytyny[13].

Nieswoiste zapalenie jelit (np.: choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) a także celiakia także skutkują deficytem żelaza i anemią. Problem jest tutaj krwawienie oraz upośledzone wchłanianie żelaza. Z uwagi na problemy z wchłanianiem trzeba czasem podawać żelazo dożylnie.

ADHD i żelazo

Okazuje się, że istnieje całkiem spora ilość badań sugerująca, że u osób z ADHD występują deficyty żelaza. Oczywiście obraz daleki jest od sielankowego i nie wszyscy badacze potwierdzili tę obserwację. Zapewne nasuwać się może wniosek, że etiologia ADHD jest zróżnicowana i trudno spodziewać się znalezienia uniwersalnej przyczyny tego zaburzenia.

Powyższy rysunek pochodzi z publikacji "Iron Status in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis"[14] i wydaje się sugerować, że przynajmniej w niektórych przypadkach osoby a ADHD mają niższe zasoby żelaza niż i zdrowi rówieśnicy. Czy jednak ten deficyt żelaza może wywołać ADHD czy jest to tylko przypadkowe znalezisko?

Iron deficiency has been suggested as a possible contributing cause of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children. This present study examined the effects of iron supplementation on ADHD in children. Twenty-three nonanemic children (aged 5-8 years) with serum ferritin levels < 30 ng/mL who met DSM-IV criteria for ADHD were randomized (3:1 ratio) to either oral iron (ferrous sulfate, 80 mg/day, n = 18) or placebo (n = 5) for 12 weeks. There was a progressive significant decrease in the ADHD Rating Scale after 12 weeks on iron (-11.0 +/- 13.9; P < 0.008), but not on placebo (3.0 +/- 5.7; P = 0.308). Improvement on Conners' Parent Rating Scale (P = 0.055) and Conners' Teacher Rating Scale (P = 0.076) with iron supplementation therapy failed to reach significance. The mean Clinical Global Impression-Severity significantly decreased at 12 weeks (P < 0.01) with iron, without change in the placebo group. Iron supplementation (80 mg/day) appeared to improve ADHD symptoms in children with low serum ferritin levels suggesting a need for future investigations with larger controlled trials. Iron therapy was well tolerated and effectiveness is comparable to stimulants.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18054688

Patrząc na powyższe[15] wydaje się, że przynajmniej w niektórych przypadkach dzieci z niską ferrytyną i ADHD można spodziewać się poprawy.

Konkluzja

Wydaje się, że jak na tyle napisanego tekstu konkluzja jest bardzo marna. Kontroluj poziom ferrytyny u swojego dziecka. Niedobór żelaza może nieść różne konsekwencje, w szczególności może być przyczyną gorszego rozwoju Twojego dziecka oraz nasilać zachowania ADHD.

[1] https://www.psychologytoday.com/experts/marilyn-wedge-phd
[2] https://www.psychologytoday.com/blog/suffer-the-children/201402/adhd-does-not-exist
[3] https://www.amazon.com/ADHD-Does-Not-Exist-Hyperactivity/dp/006226673X
[4] https://newrepublic.com/article/116625/adhd-does-not-exist
[5] http://evolutionarypsychiatry.blogspot.com/2011/09/further-evidence-that-mental-illness.html
[6] https://en.wikipedia.org/wiki/Bipolar_disorder_in_children
[7] https://en.wikipedia.org/wiki/Bipolar_disorder
[8] https://epiphanyasd.blogspot.com/2013/11/catecholamines-and-autism.html
[9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24163364
[10] http://pubs.rsna.org/doi/full/10.1148/radiol.14140047
[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16494569
[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2717717/
[13] http://www.who.int/vmnis/indicators/serum_ferritin.pdf
[14] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0169145
[15] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18054688

Phenibut

Dzisiejszy post dotyczy głównie substancji o nazwie phenibut. Nie należy, bynajmniej, traktować niniejszego wpisu jako kompendium wiedzy o tej substancji. Chociaż uważa się, że jak na ponad 50 lat istnienia tej substancji liczba publikacji, które jej dotyczą jest bardzo mała (i głównie po rosyjsku) to i tak ten post nie dotyka zdecydowanej większości z istniejących publikacji. Celem niniejszego wpisu jest raczej zwrócenie uwagi na fakt, że substancja ta posiada (być może) pewne właściwości, które sprawiają, że może ona pomóc osobom (niektórym) z ASD/ADHD.

Pewne nieudane kliniczne badanie eksperymentalne

W ramach wprowadzenia do dzisiejszego postu opowiem o pewnym klinicznym badaniu eksperymentalnym. Badanie to miało za zadanie określenie skuteczności preparatu o nazwie kodowej STX209 (inaczej arbaclofenu) wśród osób z łamliwym chromosomem X (FraX). Próba została uznana jako nieudana ponieważ nie został osiągnięty postawiony główny cel badania: zmniejszenie drażliwości i porywczości (ang. irritability) wśród badanych osób. Można by się zastanawiać dlaczego taki a nie inny został postawiony cel. Nie od dziś wiadomo, że jeśli chodzi o autyzm to wymieniane są jedynie dwa leki (rysperydon i arypiprazol), które w dodatku nie są celowane w osiowe zaburzenia występujące w autyzmie (problemy z komunikacją i kontaktami społecznymi, rutynowy i ograniczony zakres zainteresowań).

Although the number of children and adults diagnosed with autism spectrum disorders (ASD) has increased over the last decade, (CDC 2012) only two pharmacologic agents (risperidone and aripiprazole) are FDA-approved for use in this population. These agents are indicated for the treatment of irritability in youth with autistic disorder. Irritability, marked by severe tantrums, aggression and selfinjury, is common and impairing, but not a core deficit of the disorder.(McPheeters et al. 2011; Huffman et al. 2011)
The use of these atypical antipsychotics targeting irritability associated with autistic disorder was based on empirical extension of their effects in other disorders and previous reports on use of typical (older generation) antipsychotics in ASD, rather than specifically on a neurobiological understanding of the pathophysiology of ASD.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24272415

Badacze przeprowadzający wspomniane kliniczne badanie eksperymentalne podeszli do niego z pewną dozą optymizmu. Wydawało im się, że na tle dobrze rozumieją FraX, że są w stanie zaproponować preparat, który poprawi także osiowe zaburzenia w tym zaburzeniu.

Targeted treatments are therapies that address the specific molecular pathophysiology of a disease. Until very recently, neurobiological knowledge was not adequate to allow the development of targeted treatments for neurodevelopmental disorders. Instead, psychopharmacologic agents were developed on the basis of fortuitous observations [for example, psychostimulants for attention deficit/hyperactivity disorder (1)] or by extension from their use in distinct adult conditions [for example, antipsychotics for the treatment of irritability in autism (2)]. Now, science has advanced to the point that drug development for several neurodevelopmental disorders can proceed within a rational neurobiological framework (3, 4). Fragile X syndrome (FXS) provides a key example of this approach (5).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22993294

Dlaczego jednak jako główny cel tego klinicznego badania postawiono sobie zmniejszenie drażliwości i porywczości u pacjentów (a np.: nie deficytów społecznych)? Cóż, w mojej opinie był to przejaw asekuranctwa. Zapewne po cichu liczono na to, że nastąpi poprawa w osiowych zaburzeniach związanych z FraX i ASD (wtórne cele tego badania klinicznego to obejmowały), ale zdawano sobie sprawę z bardzo dużego efektu placebo, który występuje w badaniach u tego typu osób. Bezpieczniejszą alternatywą wydawało się więc wybranie jako głównego celu zmniejszenie drażliwości i porywczości, który to cel wydawało się, że jest łatwy do osiągnięcia. Niestety, sprawa się rypła.

The ABC-Irritability subscale was chosen to be the primary outcome measure, because it is known to be sensitive to change in pharmacologic trials for ASD, which has not been demonstrated for any measure of social outcomes.

The ABC-Irritability subscale was the primary outcome measure, chosen in alignment with the primary outcome used in the approval studies of risperidone and aripiprazole.

Placebo effects are evident in virtually all neuropsychiatric trials, and trials in ASD are no exception, as found in the studies of aripiprazole and citalopram.

Placebo effects historically have been the highest in ASD trials focused on core social impairment with placebo response rates in the 30–40 % range noted (D. Posey et al. 2009).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24272415

The designation of the ABC-I as the primary endpoint here was driven by a U.S. Food and Drug Administration (FDA) precedent. Our study’s failure on this primary endpoint could be a result of either a mistaken choice of endpoint or a true lack of drug effect.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22993294

Ponieważ nie został osiągnięty podstawowy cel badania to rezultat mógł być tylko jeden: FDA swierdziła, że badanie zakończyło się niepowodzeniem. Pan Paul Wang wylewał jeszcze potem swoje żale na FDA, ale przecież znał zasady tej gry. Niestety, mleko już się rozlało.

The FDA requires companies to pick one, and only one, assessment as the “primary endpoint” of the study. In their eyes, the result on that one pre-selected endpoint makes or breaks the study. In our recent autism study, STX209 did not show an advantage over placebo (see above) on the primary endpoint of social withdrawal, so the FDA and some news reporters regard it as a negative study. In fact, STX209 did show advantages over placebo on a number of other assessments. Some of these secondary endpoints are just as meaningful as the social withdrawal assessment, or even more so, but in the FDA’s eyes, they don’t make the study a positive study, because they were not pre-selected as the “primary endpoint.”

https://theameisenfoundation.org/2014/04/04/end-of-arbaclofen-study-leaves-children-without-medication/

Dlaczego wspominam o tym badaniu? Ponieważ, pomimo tego, że jego główny cel nie został osiągnięty to pozostałe aspekty są dość obiecujące.

In the analyses of the secondary outcome measures, STX209 was associated with significant improvement on the visual analog scale (VAS) problem behavior ratings (Table 2), in which each parent or guardian provided severity ratings for the three most problematic behaviors for their child.

On the new ABC—Social Avoidance (ABC-SA) scale, STX209 was associated with an overall beneficial effect in the ITT study population (P = 0.01), with no period effect observed (Table 2).

An effect of treatment on social function was suggested by several post hoc analyses. Most notably, improvement was found in the full study population on the ABC-SA score, a measure recently validated for FXS (27). Furthermore, subjects with more severe impairments in social function showed improvement on two independent measures in this domain (the ABC-SA and the Vineland-Socialization) and on multiple global assessments.

Jakiś czas po tym badaniu przeprowadzono inne (otwate, bez grupy kontrolnej) z wykorzystaniem tej samej substancji. Tym razem trochę więcej uwagi poświęcono osiowym zaburzeniom w ASD. To co mnie szczególnie interesuje, zauważono poprawę za pomocą takich narzędzi jak ABC-hyperactivity i ADHD-IV rating. Oczywiście, autorzy ostrzegają, że efekt placebo może być tutaj bardzo duży.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24272415

Jeśli chodzi o efekty uboczne to arbaclofen był raczej dobrze tolerowany. Najczęściej występującymi efektami ubocznymi były wzmożona aktywność i irytacja, ale ustępowały same.

A large majority of the adverse events were rated as mild in severity, and resolved without dose changes. Most of the events reflecting potential activation (e.g., agitation, irritability, hyperactivity) were transient and resolved spontaneously, and were often judged to be manifestations of the spontaneous variability in underlying symptoms and unrelated to drug administration. Indeed, many subjects who were rated as globally "much improved" had transient events of this nature. Clinical laboratory assessments and ECGs did not show any treatment-associated abnormalities.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24272415

Kończymy zatem wstęp i przechodzimy do meritum.

Phenibut

Jeśli spojrzymy na powyższy obraz to z łatwością spostrzeżemy, że baclofen nie różni się zbytnio od phenibutu. Różnica sprowadza się do dodatkowego atomu chloru, który występuje w baclofenie (nie wspominam tutaj o tym, że obie substancje mają 2 enancjomery: R i S). Zanim przejdę do omówienia właściwości phenibutu i postraszę skutkami ubocznymi jego zażywania to pozwolę sobie przytoczyć kilka fragmentów z jednej z prac: "Results of Pharmacotherapy of Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Assessment Using Neuropsychological Methods". Miejmy na uwadze, że badanie opisywane we wspomnianej publikacji chociaż odbywało się z wykorzystaniem grupy kontrolnej to nie było ślepe. W badaniu wykorzystywanych było kilka narzędzi do oceny skuteczności interwencji (Bourdon-Vos test, Stroop test oraz "coding" test). O tych narzędziach wspomnę z pewnością w jednym z następnych wpisów. Phenibut był generalnie dobrze tolerowany (wykorzystanie kapsułek zmniejszyło podrażnienia układu pokarmowego), nie odnotowano znaczących efektów ubocznych.

All patients were given gradually increasing doses during the first week of treatment. We note that Noofen in capsules does not irritate the gastric mucosa, which decreases the probability of producing adverse events in relation to the gastrointestinal tract (which distinguishes it from phenibut).

In contrast to various other nootropic agents, use of Noofen is not accompanied by side effects such as mental agitation, increased motor disinhibition, irritability, or anxiety. In contrast to tranquilizers, Noofen does not induce drowsiness, addiction, or impairments to motor coordination.

Children with ADHD were investigated twice: before treatment started (day 0) and on the last day of treatment (day 30). Treatment results were assessed using the following methods: interviewing of parents using the Conners structured questionnaire [8], along with investigations of attention and memory.

Treatment with Noofen promoted a statistically significant decrease in the severity of symptoms on the “impulsivity-hyperactivity,” “anxiety,” “school learning diffi culties,” and “psychosomatic complaints” scales. The only scale not showing changes was the “behavioral problems” scale.

Improvements in the Stroop test in children with ADHD on the background of Noofen treatment therefore also reflect improvements in behavioral inhibition – an important aspect of control functions, lack of which plays a leading role in the pathology of ADHD.

Clinical assessment of patients’ status identified no adverse events during Noofen treatment in any case. Noofen treatment had positive effects on concurrent impairments: three patients showed regression of tics, two of headache, two of difficulties in going to sleep at night, and one of nocturnal enuresis.

Thus, Liivamyagi [10] studied the effects of phenibut in the treatment of hyperdynamic syndrome in 17 boys and four girls aged 3–13 years accompanied by general motor arousal, restlessness, increased excitability, impaired attention, and decreased mental work capacity. The therapeutic effect was apparent in terms of tranquilizing, activating, and euhypnotic actions; all children showed increased physical and mental work capacity, improvements in memory, decreases in irritability, anxiety, restlessness, and in some cases concomitant enuresis, tics, stuttering, and sleep disturbances.

The present report present data showing that the new therapeutic formulation γ-amino-β-phenylbutyric acid hydrochloride, Noofen, had positive therapeutic effects in ADHD. Treatment with this agent for one month promoted not only significant decreases in the severity of the symptoms of impulsivity-hyperactivity in patients with ADHD, but also reduced signs of anxiety; it assisted with solving difficulties with schoolwork and decreased the frequency of psychosomatic complaints. These results, along with the regression of tics, tension headaches, sleep disturbances, and nocturnal enuresis in patients with ADHD, provide evidence for the potential of using Noofen in the treatment of cases of ADHD with comorbid disorders.

http://link.springer.com/article/10.1007/s11055-016-0241-x

http://link.springer.com/article/10.1007/s11055-016-0241-x

Biorąc pod uwagę powyższe spójrzmy jakie efekty uboczne opisywane są anglojęzycznych publikacjach medycznych.

Efekty uboczne

Powszechnie uważa się, że efekty uboczne phenibutu są podobne do tych występujących podczas podawania baclofenu, ale ich nasilenie jest mniejsze. Najczęściej pisze się tutaj o bezsenności, bólu głowy i depresji, które pojawiają się podczas odstawiania preparatu. Poniżej przedstawiamy znalezione w literaturze anglojęzycznej przypadki związane z efektami ubocznymi przyjmowania phenibutu. Jak będzie można zobaczyć w wielu przypadkach mamy do czynienia w przekroczeniem zalecanej dawki dla tego preparatu. Nie zawsze jednak tak jest, pewnie duży wpływ ma tutaj osobnicza wrażliwość na phenibut.

W opracowaniu badaczy ze Sztokholmu opisany został przypadek pacjenta, który kilka godzin po zażyciu ostatniej dawki phenibutu zaczął szukać pomocy lekarskiej. Od razu warto zaznaczyć iż z uwagi na stosunkowo długi czas półtrwania zażywanej substancji badacze podejrzewają, że niepokój, którego doświadczył pacjent dwie godziny po ostatniej dawce to raczej efekt psychologiczny niż rzeczywisty zespół odstawienny. W ciągu następnych kilku dni pojawiły się objawy zespołu odstawiennego, m.in poczucie nierealności, wewnętrzny niepokój, nadwrażliwość na światło i dźwięk, bóle mięśni, bezsenność, kołatanie serca, zmęczenie i halucynacje. Wszystkie wspomniane objawy minęły i pacjent został wypisany jedenastego dnia ze szpitala.

Dawki phenibutu, które aplikował sobie ten pacjent były około dziesięciokrotnie większe od zalecanych. Preparat był przyjmowany przez pacjenta przez okres dwóch miesięcy. Pacjent zauważył, że pojawiła się u niego tolerancja już po okresie tygodnia (dawka, którą wtedy stosował to 0.75–1.0 g 6–8 razy na dzień). Co warto też podkreślić wspomniana osoba przyznała się do nadużywania różnych substancji w przeszłości (m.in benzodiazepin i opiatów). Z tego też powodu badacze odstąpili od pomysłu łagodzenia objawów zespołu odstawiennego za pomocą benzodiazepin.

This is a case report of a young man with a previous history of substance abuse experiencing severe withdrawal symptoms and psychosis after discontinuation of phenibut.

He has a history of mixed substance abuse, predominantly benzodiazepines and opiate addiction.

However, after being weaned off benzodiazepines and discharged from hospital the patient searched the Internet to find something that could relieve benzodiazepine cravings and improve social skills.

The recommended dose is up to 1.5 g per day (Lapin, 2001; Magsalin & Khan, 2010), but our patient started with 0.75–1.0 g 6–8 times per day and then increased the dose up to 1.5–2.0 g 8–10 times per day as tolerance developed. This is more than 10 times the recommended dose. He used phenibut for a total of 2 months, and he noted the tolerance development just after 1 week of daily usage. The patient had combined phenibut with alcohol a few times and then experienced a severe hangover.

The withdrawal symptoms of phenibut also appear to have similarities to baclofen, GHB, benzodiazepine and alcohol withdrawal.

http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/14659891.2012.668261

Kolejna praca opisuje dwa przypadki, gdzie nadmierne spożycie preparatu wymagało interwencji medycznej. W pierwszym z nich 20-letnia kobieta przyjęła 25g phenibutu w trzech osobnych dawkach. Tłumaczyła się tym, że błędnie zrozumiała zalecenia producenta preparatu odnośnie dawkowania. Analiza preparatu wykazała, że zawiera on około 39.7% phenibutu.

Kolejny przypadek to 38-letni mężczyzna, który zażywał alkohol i phenibut oraz prawdopodobnie THC w dzień poprzedzający jego pojawienie się na szpitalnym oddziale ratunkowym. To na co zwrócili uwagę pracownicy szpitala to majaczenie u pacjenta. Ponieważ pacjent spożywał równocześnie phenibut oraz alkohol to podejrzewam, że opisywane majaczenie było wypadkową obu tych substancji. W istocie, niektórzy badacze wskazują na to, że phenibut potęguje działanie innych substancji (np.: alkoholu).

A 20-year-old female was brought to the emergency department (ED) with a decreased level of consciousness.

The following day she confirmed ingestion of 25 g of phenibut in 3 separate doses the day before she presented to the ED for recreational purposes. She had misinterpreted the supplier’s (WILD DISTRIBUTIONS http://stores.ebay.com.au/wilddistributions) dosing recommendations.

Analysis of the powder revealed 39.7% phenibut.

Several days after the above presentation, a 38-year-old male was brought to a neighbouring ED by police and ambulance services having awoken from sleep that morning with an agitated delirium. A friend reported him consuming alcohol, tetrahydrocannabinols or THCs and phenibut the prior evening.

He admitted to using phenibut for recreational purposes along with alcohol the evening prior to hospital presentation.

The mechanism of this delirium has not been elucidated but it is not dissimilar to the delirium reported with large baclofen overdoses.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26114346

Muszę się przyznać, że kiedy czytałem publikację Magsalina to przypomniał mi się stary kawał, w którym nieprzygotowany student kiedy został zapytany na egzaminie o rzecz, o której nie miał bladego pojęcia zaczął odpowiedź od tego, że jest to bardzo podobne do czegoś innego (o czym umiał opowiedzieć) i następnie opowiadał o czymś innym. W podobny sposób Magsalin porównując objawy zespołu odstawiennego u swojego pacjenta stwierdza, że są dość podobne do objawów podczas odstawiana benzodiazepin i w związku z tym należy postawić niemalże znak równości pomiędzy phenibutem a benzodiazepinami (Given the properties of phenibut and its similarities to benzodiazepines, it is evident that the abrupt discontinuation of phenibut, after regular ingestion, can result in withdrawal symptoms similar to those experienced with benzodiazepine withdrawal.). Powołuje się przy tym na publikacje Lapina, który porównywał phenibut i benzodiazepiny. Jakkolwiek Lapin potwierdza, że istnieją pewne podobieństwa pomiędzy tymi substancjami to różnice są na tyle istotne, że nieuprawnione jest stawianie pomiędzy nimi znaku równości (jeden z przykładów z publikacji Lapina: Discontinuation of chronic injections of PB to rats increases the density of GABA_A and BDZ receptors in striatum while that of GABA_B is decreased (38). Chronically administered BDZs have opposite effects.). Na temat publikacji Lapina powiemy sobie trochę więcej później.

Na coś innego z tej publikacji chciałbym jednak zwrócić uwagę. Opisano w niej przypadek 21-letniego pacjenta, u którego zdiagnozowano zespół niespokojnych nóg. Pacjentowi został przypisany pramipexol (agonista dopaminy), który został odstawiony przez pacjenta po dwóch dawkach (nie było widocznej poprawy). Po poszukiwaniach w internecie pacjent zamówił phenibut. Stosował go zgodnie z zaleceniami (1g dziennie) przez 10 dni i zauważył ustąpienie dolegliwości związanych z zespołem niespokojnych nóg. Na kilka dni przed umówioną wizytą lekarską postanowił odstawić preparat i wtedy pojawiły się problemy (np.: nerwowość, bezsenność, brak apetytu itd.). Chcąc sprawdzić czy mogą to być objawy zespołu odstawiennego pacjent postanowił zaaplikować sobie połowę dotychczas przyjmowanej dawki i doznał natychmiastowego ustąpienia objawów zespołu odstawiennego. W ciągu następnych dni pacjent brał mniejszą dawkę aż do całkowitego zaprzestania brania preparatu. Na co warto zwrócić uwagę w tej publikacji to to, że zespół odstawienny może pojawić się także wtedy kiedy przerwie się przyjmowanie phenibutu w rekomendowanych dawkach. W istocie nie ma w tym niczego szczególnego, w podobny sposób warto zmniejszać dawkowanie baclofenu. Należy też postawić pytanie dlaczego phenibut spowodował u tego pacjenta ustąpienia objawów zespołu niespokojnych nóg. Oczywiście pewności nie mam, ale stawiam na to, że może to mieć związek ze wpływem phenibutu na kanały wapniowe VDCC. Spośród kilku mechanizmów akcji przypisywanych phenibutowi wpływ na kanały wapniowe (blokowanie podjednostki α2δ) sprawia, że jest on zaliczany do gabapentynoidów. Leki zawierające gabapentynę bywają także skuteczne w zespole niespokojnych nóg. Szerzej o wpływie phenibutu na kanały wapniowe powiemy potem.

Three weeks before this consultation, the patient started having restlessness in his legs that was increasingly affecting his abilities to study, concentration, and sleep. Two weeks before this appointment, the patient consulted with a sleep specialist and was diagnosed with restless leg syndrome and prescribed pramipexole 1 mg every 8 to 10 hours and zolpidem extended release 12.5 mg at bedtime. He took 2 doses of each medication and discontinued them on his own. These medications provided no relief of his symptoms; hence, he decided to look for alternative treatments. The patient searched for dietary supplements on the Web; he regularly purchases whey protein. He came across a dietary supplement called phenibut and placed an online order. Instead of taking the prescription medications, he took phenibut. The phenibut came in the form of a powder; however, the purity and the strength of the substance were not specified. The patient took phenibut once a day, mixing approximately 1 g of phenibut powder in a glass of water, as recommended on the packaging. The patient took phenibut for the next 10 days and continued to notice relief of his symptoms. Four days before this appointment, the patient stopped taking phenibut altogether and, within 2 to 4 hours, started experiencing the following symptoms: nervousness and shakiness inside, psychomotor agitation, feeling easily annoyed and irritated, fatigue, poor appetite, heart pounding and racing, nausea, insomnia, and feeling tense and keyed up. The patient did not recall experiencing any of the aforementioned symptoms before or while taking phenibut. He only noticed the symptoms when he stopped taking phenibut. To determine whether this was a withdrawal from phenibut, the patient took half the amount of phenibut he usually ingested (1/2 g) and felt almost immediate relief of his symptoms. He continued to wean himself from phenibut by taking half of the recommended amount over a span of 4 days. All in all, the patient took phenibut for 2 weeks. By the time he came for this appointment, he was no longer taking phenibut.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20841974

W opisywanych poniżej przypadkach widać, że częstokroć osoby, które musiałby skorzystać z pomocy lekarskiej spożywały phenibut w dawkach dalece przekraczających zalecane. Niektóre z tych osób miały już za sobą doświadczenia z przedawkowywaniem innych substancji. W żadnym z opisywanych przypadków nie odnotowano trwałych skutków spożywania tego preparatu. Wydaje się więc, że opisywane przypadku nie oddają w pełni tego co może się stać z osoba zażywającą phenibut w rekomendowanych dawkach. Na ten moment nie jest znana "odtrutka" i postępowanie z osobą, które przedawkowała phenibut polega monitorowaniu tej osoby do momentu całkowitego wydalenia tej substancji przez organizm.

A 44-year-old Caucasian man was brought in by ambulance, presented acutely agitated and confused. His family noticed he was behaving bizarrely, lying supine, asleep on the wet lawn at home early on a rainy morning.

In the last years, he was admitted to ICU multiple times for phenibut overdose as well as a history of polypharmacy overdose.

http://www.sciencedomain.org/abstract/11716

A 43-year-old male last seen well 4 h previously, arrived in the Emergency Department (ED) via ambulance with marked episodes of agitation, interspersed with episodes of somnolence.

He was extubated the following day with normal vital signs and admitted to ingesting an increased dose of phenibut of 30 g mixed with water with recreational intent and no coingestants.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26107626

A 25-year-old male with a history of ethanol dependence and depression was found by his roommate to be unconscious and minimally responsive. For the past four days the patient had reportedly been ingesting internet-purchased phenibut at a dose of 1.5 grams twice daily.

Over the next seven hours the patient slowly returned to a normal level of consciousness.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24713208

A 25-year-old Caucasian man presented to the Emergency Department with altered mental status and stupor.

The friend stated that the patient had recreationally ingested Phenibut pills, which were obtained over the internet.

He was covered in warm blankets and received warm IV fluids.

There is no known antidote and management consists of supportive care until the drug is naturally eliminated.

He was treated primarily with IV fluids to enhance Phenibut’s renal excretion.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27666756

The patient is a 35-year-old married man with two children, employed full-time as an IT specialist, who presented at our addictions clinic with an unusual case of phenibut dependence.

He was taking 8 g of phenibut and 18 g of kratom per day.

Phenibut was used by the patient to prevent a relapse to alcohol dependence; it very likely prevented benzodiazepine withdrawal and was substituted with baclofen.

In our case, we found that 8–10 mg of baclofen is a dose sufficient to substitute 1 g of phenibut, which may be helpful for establishing tapering schedules in future cases.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23391959

Chcę zwrócić Waszą uwagę na kolejną pracę z uwagi na to, że różni się diametralnie od poprzednich. Autorzy nie opisują pojedynczego przypadku, z którym się zetknęli lecz zadali sobie trud przeglądnięcia internetu w poszukiwaniu wypowiedzi na jego temat. Przeszperali kilka for internetowych i dokonali analizy wypowiedzi. Żadna z osób nie doznała trwałego zatrucia, ale efekty uboczne były częste (zwłaszcza po zakończeniu kuracji). Z powyższych opisów dowiaduje się także, że efekt pojawiał się zazwyczaj 2-4 godziny po zażyciu suplementu (i niektóre osoby myśląc, że pierwotna dawka jest zbyt mała spożywały w tym czasie kolejną dawkę). Efekt utrzymywał się prawie przez całą dobę. Najważniejsze w niniejszej publikacji wydaje się to, że bardzo wiele osób raportowało o obniżeniu lęków związanych sytuacjami społecznymi.

The mean±standard deviation dose reported was 2.43±1.62g. The lowest dose reported was 500mg (in 3/105 cases), and at this dose, desired effects were still apparent.The highestdose reportedwas 9 g (2/105 cases).

The onset of desired effects was reported to occur 2–4 h following oral ingestion and 20–30min after rectal administration, peaking within 4–6h and with an overall duration of 15–24h. Because of this long latency, first time users often reported taking a repeat dose believing that the initial dose had not worked [24].

The two most commonly reported desired effects were disappearance of social anxiety (36/105) and a sense of euphoria (34/105).

At least one adverse effect was described in 49 (46.7%) of the 105 reports. Common adverse effects reported were tolerance (8/105 reports) and withdrawal (5/105 reports). Tolerance is described as occurring within days, and users posted advice to leave 2 weeks in between doses[27]. Likewise, withdrawal effects were commonly reported after only a few days of consecutive dosing and described to involve severe rebound anxiety and insomnia[24]. In addition to these adverse effects, hangovers(7/105), balance and co-ordination impairment (7/105), dizziness (6/105), nausea (5/105) and electric shock symptoms in the limbs (2/105) were also reported.

There were no reports describing chronic toxicity.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26693960

Ponieważ phenibut jest dość powszechnie używany w Rosji to można spróbować poszperać na tamtejszych stronach i zobaczyć co tam piszą. Niestety moja znajomość rosyjskiego (pomimo 8 lat nauki) jest na tyle słaba, że musiałem się posiłkować translatorem. Po przeanalizowaniu kilku for internetowych stwierdziłem, że najczęstszymi obserwowanymi efektami ubocznymi była zwiększona irytacja i bezsenność. Żeby ograniczyć efekty uboczne zazwyczaj polecane było stopniowe zwiększanie dawki oraz stopniowe wycofywanie leku.
To tyle jeśli chodzi o efekty uboczne. Przyjrzyjmy się teraz mechanizmom działania phenibutu.

Mechanizmy

Wiemy już mniej więcej jakie mogą być efekty uboczne, zarówno w przypadku stosowanie phenibutu w celach rekreacyjnych jak i w dawkach terapeutycznych. Pora na przyjrzeniu się mechanizmom działania tej substancji. Możemy o tym przeczytać chociażby w pracy Lapina (niemniej ta praca nie jest kompletna i nie porusza wszystkich zagadnień).

Mimetyzm GABA

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Jak widzimy na załączonym obrazku phenibut jest "dość" podobny do GABA. Dodanie grupy fenylowej do GABA sprawia, że phenibut dużo łatwiej przenika barierę krew-mózg niż GABA (baclofen także ma grupę fenylową z dodatkowym atomem chloru). Istnieją doniesienia, że phenibut wpływa na uwalnianie GABA z presynaptycznego zakończenia neuronu ale ogrom prac wskazuje na to, że łączy się z receptorami GABA_B. Nie wyklucza się jednak wtórnej aktywacji receptorów GABA_A. Podawanie phenibutu wpływa na to, że zwiększa się gęstość receptorów GABA_A i receptorów benzodiazepinowych (zapewne jako mechanizm kompensujący zmniejszenie gęstości/wrażliwości receptorów GABA_B), co jest przeciwieństwem tego co jest widoczne podczas podawania benzodiazepin. Ponieważ podawanie phenibutu zwiększa wrażliwość receptorów beznodiazepinowych to trzeba brać pod uwagę, że jednoczesne przyjmowanie benzodiazepin i phenibutu potęguje działanie tych pierwszych. Wydaje się też, że phenibut może być stosowany w leczeniu uzależnień (prawdopodobnie za pośrednictwem wpływu phenibuty na receptory GABA_B).

Release of GABA from presynaptic nerve endings was reported to be increased by PB (21).

Numerous studies reported activation of GABA_B receptors by PB (1,7,8,10,11,35,43,44). In vitro PB binds to bicuculline-insensitive GABA_B receptors.

In a result typical of GABA-mimetic compounds, direct application of PB to the substantia nigra of rats produced contralateral rotation(38).This effect was not antagonized by bicuculline and suggested that it is mediated by GABA_B, rather than GABA_A receptors (2,43). However, a secondary activation of GABA_A receptors by PB was not excluded.

Discontinuation of chronic injections of PB to rats increases the density of GABA_A and BDZ receptors in striatum while that of GABA_B is decreased (38). Chronically administered BDZs have opposite effects.

Pretreatment with PB (100 mg kg i.p.) diminished the density and increased the affinity of BDZ receptors in stressed rats.

Chronic i.p. administration of PB in mice antagonized the development of morphine dependence (5,6). BAC and sodium valproate had similar effects. PB also reduced naloxone-induced withdrawal effects in mice addicted to morphine (6).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Pozostaje jeszcze pytanie jak skuteczny jest phenibut w aktywowaniu receptorów GABA_B. Okazuje się, że jego skuteczność jest około 30-krotnie mniejsza od baclofenu (po części tłumaczy to fakt, że terapeutyczne dawki baclofenu to około 20mg a phenibutu 750mg). Zobaczmy co pisze na ten temat Dambrova.

The radioligand binding experiments using a selective GABA_B receptor antagonist [³H]CGP54626 revealed that affinity constants for racemic phenibut, R-phenibut and reference GABA-mimetic baclofen were 177±2, 92±3, 6.0±1 μM, respectively.

Phenibut is chemically related to baclofen, a known GABA_B receptor agonist, and should predictably exert similar biological activity.

In almost all cases R-phenibut was the most active substance, and S-phenibut was found to be practically inactive (Figs. 2 and 3).

Thus, it could be concluded that the presence of S-phenibut in racemic phenibut only dilutes its pharmacological activity in a concentration dependent manner. Therefore R-phenibut could be considered as a better drug candidate for clinics, since R-phenibut possess pharmacological effect at a lower dosage.

Our data show unambiguously that R-phenibut directly binds to the GABA_B receptor and that it is about 30 times less active as baclofen in this assay (Fig. 5).

It should be noted that in the present study the effects of phenibut on exploratory activity in the open field test was observed already at a dose of 10 mg/kg, while the coordination inhibitory effect on muscle function was detected at 12-fold higher doses (Table 1). This finding might suggest that phenibut might have advantages over baclofen in treating disorders in which sedation and muscle relaxation are undesired. With regard to the tranquilizing activity of phenibut, we found that the enantiomers of phenibut have no diazepam-like activity in conflict drinking tests in rats. Since a GABA_B receptor-selective antagonist CGP35348 inhibited the antidepressant and antinociceptive effects of R-phenibut, as well as locomotor depressing activity of R-phenibut in open field test in vivo, we conclude that R-phenibut is a representative of GABA_B receptor modulating drugs.

Since phenibut binds to GABA_B receptors with much weaker activity then baclofen, its pharmacological profile looks more close to that of second-generation GABA_B receptor modulators, which in tests of motor ability (rota-rod and locomotor activity) are devoid of sedative activity and cognitive impairment compared with baclofen and the anxiolytic agent chlordiazepoxide (Cryan et al., 2004; Cryan and Kaupmann, 2005).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18275958

Wpływ na receptory GABA_B to oczywiście nie jedyny mechanizm działania phenibutu.

Blokada kanałów wapniowych

Praca Lapina nic o tym nie wspomina (dziwne aż) pomimo tego, że phenibut zaliczany jest do gabapentynoidów. Poszukajmy więc informacji o tym gdzieś indziej. Pomimo tego, że gabapentyna (przedstawiciel gabapentynoidów) jest strukturalnym analogiem GABA to nie łączy się z receptorami GABA_A i GABA_B. Gabapentyna (GBP) działa za pośrednictwem kanałów wapniowych zależnych od napięcia (ang.: Voltage-dependent calcium channel VDCC). Badacze postanowi sprawdzić czy phenibut także działa na kanały wapniowe. Okazuje się, że tak. Eksperymenty wykazały, że chociaż stała dysocjacji phenibutu (23μM i 39μM odpowiednio dla R-phenibutu i S-phenibutu) daleka jest od stałej dysocjacji dla gabapentyny (0.05μM) to jest jednak mniejsza niż dla baclofenu (156μM). Ponadto powinowactwo phenibutu do VDCC jest około czterokrotnie większe niż do receptorów GABA_B. Biorąc pod uwagę to co zostało napisane oraz to, że powinowactwo do receptorów GABA_B wykazuje tylko jeden enancjomer phenibutu a do VDCC dwa oraz to, że terapeutyczna dawka phenibutu jest jednak o wiele wyższa niż dawka baclofenu to widać, że wpływ phenibutu na VDCC wydaje się nie być pomijalny (przynajmniej w odniesieniu do baclofenu). Oddajmy głos badaczom.

The side effects of the clinical use of phenibut are less pronounced than those of baclofen, which include irritability, agitation, dizziness, headache, and drowsiness.

Although GBP is a structural analogue of GABA, binding of GBP to GABA_A or GABA_B receptors was not observed.

In addition to being an anti-convulsive drug, GBP is now considered to be an effective drug for some forms of neuropathic and post-surgical pain (O’Connor and Dworkin, 2009; Zhang et al., 2013; Victoria et al., 2008; Caraceni et al., 1999).

GBP exerts its pharmacological activity through binding to the α2-δ subunit of the VDCC, but it does not bind to GABA_B receptors. R-phenibut interacted with the α2-δ subunit of the VDCC in a competitive fashion, and its affinity was 7-fold higher than that of baclofen (Fig. 2). Moreover, the binding of S-phenibut to the α2-δ subunit of the VDCC was only slightly lower than that of R-phenibut (Table 1). In addition, we have previously shown that R-phenibut binds directly to the GABA_B receptor and that it is approximately 15 times less active than baclofen (Dambrova et al., 2008). Taken together, these results provide the first demonstration that the pharmacological effects of R-phenibut are mediated through both the α2-δ subunit of the VDCC and GABA_B receptors, whereas S-phenibut binds selectively to the α2-δ subunit of the VDCC. The binding affinity of R-phenibut for the α2-δ subunit of the VDCC is 4 times higher than its affinity for the GABA_B receptor (Table 1). As shown in the Table, R-phenibut exhibits a higher affinity than baclofen for the α2-δ subunit of the VDCC.

The finding that S-phenibut also attenuated CCI-induced cold allodynia (Fig. 5A) strengthens the conclusion that the anti-nociceptive activity of R-phenibut in neuropathic pain models is associated with its effect on the α2-δ subunit of VDCCs rather than with its activity at GABA_B receptors.

However, baclofen treatment (2.5-5 mg/kg range) induces pronounced side effects, including sedation (Li at al., 2013), muscle relaxation (Akada et al., 2005; Cryan et al., 2004) and decreased locomotor activity (Farkas at al., 2005), which means that baclofen has a very narrow pharmacological efficacy window.

These data indicate that in neuropathic pain models, R-phenibut exhibits analgesic effects with a reduced risk of side effects compared with baclofen. In addition, the data clearly indicate that the analgesic activity of R-phenibut in neuropathic pain models is not mediated through GABA_B receptor but rather through the α2-δ1 calcium channel subunit.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26234470

Antagonizm 2-fenyloetyloaminy

Wydaje się, że antagonizm PEA odpowiada za przeciwlękowe (anksjolityczne) działanie phenibutu (a być może także baclofenu). Badania na zwierzętach pokazują, że PEA powoduje, że gryzione niechętnie opuszczają ciemne miejsca i eksplorują jasne oraz niechętnie wchodzą w otwarte ramiona labiryntu co jest traktowane jako oznaka wzmożonej bojaźliwości. Podanie phenibutu usuwa tę bojaźliwość. PEA wywołuje także efekt wzmożonej ekscytacji, a większych dawkach może wywołać napad padaczki. Podanie phenibutu i baclofenu eliminuje to niekorzystne działanie PEA. Przeczytajmy co pisze na ten tamat Lapin.

The questions are whether the chemical similarity of PEA and PB is of any relevance to the pharmacology of PB and since PEA was thought to function as an endogenous anxiogenic substance, could not the anxiolytic action of PB be due to the antagonism of PEA by PB?

In the social interaction test PEA, at 5 to 10 mg kg i.p., decreased the number and the duration of contacts of previously isolated mice. PB and DZP prevented this effect of PEA (34). In a conflict situation of a dark-light chamber PEA reduced the movements of mice from one chamber to the other. It also prolonged the time period spent in the dark compartment. PB and DZP antagonized these effects of PEA. In an elevated plus-maze, PEA, like d-amphetamine, reduced the ratio of entries into open arms total number of entries. It also shortened the time spent in open arms (31). PB prevented the effects of either PEA or of d-amphetamine.

It is conceivable that the PEA moiety of PB is responsible for the dopaminergic effects of PB and BAC. PEA is known to reduce the release of dopamine from presynaptic terminals. It is also metabolized to dopamine.

Studies on the interaction of PB and PEA revealed that PB or BAC antagonize the sedative, as well as, the excitatory effects of PEA.

The excitatory effects of PEA were observed at 40 to 50 mg kg i.p. Seizures produced by PEA (100 mg i.c.v.) can be prevented by anxiolytics: PB, BAC, buspirone, ethanol, or benzodiazepines.

The results of these two series of experiments suggest that: 1) PEA can be viewed as an endogenous anxiogen, and 2) the antagonism of PEA by PB may conceivably represent the mechanism of the anxiolytic action of PB.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Aktywacja metabolizmu dopaminy

Badania na gryzoniach wskazują na to, że phenibut zwiększa poziom dopaminy w prążkowie (łac. striatum). Jednocześnie nie odnotowano wzrostu poziomu dopaminy, serotoniny, GABA w innych strukturach mózgu. Zauważono też spadek norepinefryny w hipokampie (łac. hippocampus). Można spekulować, czy wzrost poziomu dopaminy odpowiedzialny jest poprawę funkcjonowania dzieci z ADHD, ale wydaje mi się, że jest to co najwyżej jeden z wielu elementów układanki. Niektórzy sugerują, że osoby biorące phenibut w dużych dawkach liczą właśnie na efekt zwiększenia poziomu dopaminy w mózgu. Niestety, nie wiem jak bardzo istotny jest ten efekt w ocenie klinicznej skuteczności phenibutu.

Effects of the nootropic drug phenibut, which is a structural analog of gamma-aminobutyric acid (GABA), on the content of monoamines, their metabolites, and neurotransmitter amino acids in brain structures have been studied on Wistar rats. It is established that a single administration of phenibut in a dose of 25 mg/kg (i.p.) produces a statistically significant increase in the content of dopamine metabolite (3,4-dioxyphenylacetic acid) and the retarding amino acid taurine in striatum. At the same time, phenibut did not significantly influence the levels of GABA, serotonin, and dopamine in various brain structures and produce a moderate decrease in the level of norepinephrine in the hippocampus.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19334514

It was suggested that PB may activate dopaminergic processes and that this effect may be important for the sedative and tranquilizing effects of the drug (3,15). Pretreatment with haloperidol (a dopamine receptor antagonist) or alpha-methyl-p-tyrosine (an inhibitor of tyrosine hydroxylase) antagonized the effects of PB on the levels of dopamine or its metabolites in mouse brain (15). PB-induced activation of dopamine metabolism in the striatum of rats was found to be bicuculline-insensitive (38).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Biodostępność

Wydaje się, że biodostępność phenibutu jest na wysokim poziomie. Badania przeprowadzane na ludziach sugerują, że 65% phenibutu jest wydalane w niezmienionej formie wraz z moczem.

PB was administered orally to healthy volunteers at a single dose of 250 mg. 65% of the dose was recovered unchanged in the urine. The plasma half-life of PB was 5.3 h. Its renal clearance approximated creatinine clearance.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Jakie zastosowanie ma obecnie phenibut?

Ponieważ w tzw. świecie zachodnim phenibut jest praktycznie ignorowany należy szukać jego klinicznego wykorzystywania w Rosji oraz w krajach byłego Związku Radzieckiego. Dodatkowym ograniczeniem jest to, że wiele publikacji zostało napisano w języku rosyjskim oraz nie istnieją one w formie elektronicznej. Posłużę się więc znowu publikacją Lapina, który zebrał te informacje.

PB is widely used in Russia in different neurological and psychiatric disorders. In some Russian reference books PB is listed as a tranquilizer, in others as a nootropic agent. In reality the drug appears to have both types of activity. It has been reported to diminish tension, alleviate anxiety and fear, and to potentiate neuroleptics and antiparkinsonian drugs (15,19). It has also been reported to enhance memory and intellectual function. The largest amount of information (19,38) is available on the clinical use of PB in neuroses (i.e., mental disorders characterized by anxiety). In geriatric patients, PB appears to be superior to tranquilizers or neuroleptics. Like BAC, PB reduces spasticity. It has been successfully used in the treatment of post-traumatic stress disorder, “asthenic-depressive” syndrome, stuttering, and even vestibular disorders.

In children, PB has been claimed to be effective in neurotic disorders, “organic brain syndrome,” insomnia and various forms of hyperactivity. In preschool age children PB has been successfully used for speech disorders, particularly stuttering. Due mainly to its tranquilizing activity, it is useful in epileptic patients. As a tranquilizer, PB appears to be weaker than BDZs. However, unlike BDZs, PB does not reduce performance and controls irritability and fatigue. No toxic effects of PB have been reported. Somnolence in geriatric patients was occasionally mentioned as a side effect. A drawback of PB therapy is the development of tolerance. In some patients, after two weeks of therapy the dose has to be increased by one fourth to one third.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Dodatkowo zamieszczam tabelę z publikacji Lapina.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11830761

Na podstawie powyższej tabeli widać, że istnieje jeszcze sporo tematów, które można zgłębiać. W istocie dość ciekawe wydają mi się publikacje dotyczą właściwości neuroprotekcyjnych phenibutu, niektóre badania dotyczące wpływu phenibutu na zdolności intelektualne gryzoni itp.

Konkluzja

Zastosowania kliniczne phenibutu badane są wyłącznie w Rosji i w krajach byłego związku radzieckiego, gdzie jest on tam dostępny jako lek na receptę. Najczęściej jest on przypisywany w celu zmniejszenia u pacjenta lęków, bywa stosowany u jąkających się dzieci oraz dzieci z nadmiernym pobudzeniem. Niektórzy lekarze przypisują go także na zaburzenia związane z zasypianiem. W świecie zachodnim phenibut można kupić jako suplement. Istnieją doniesienia związane z przedawkowaniem tego preparatu. Wszystkie znane mi doniesienia wskazują na to, że chociaż efekty nadmiernego spożycia mogą być nieciekawe to jednak są przemijające.

Poza granicami Rosji w powszechnym użyciu jest substancja o bardzo podobnym właściwościach do phenibutu: baclofen. Baclofen istnieje już długo na rynku i jego profil bezpieczeństwa jest już dobrze znany. Najczęściej jest on stosowany w spastyczności (nadmiernym napięciu mięśni) a także podczas leczenia uzależnień. Istnieją doniesienia, że poprawia on w niektórych przypadkach funkcjonowanie osób z ASD. Na blogu https://epiphanyasd.blogspot.com/ był sugerowany przez jednego lekarza jako skuteczny środek do regulowania niepokoju i lęku u osób z Zespołem Aspergera. Istnieją też eksperymentalne badania kliniczne, które sugerują się może być on skuteczny w pewnej podgrupie osób z ASD (lecz póki co chyba nie wiadomo czy można przewidzieć u kogo będzie skuteczny).

Z uwagi na podobieństwo pomiędzy phenibutem a baclofenem wydaje się, że w niektórych zastosowaniach można stosować obie te substancje zamiennie. Wymienione w poście różnice (słabsze działanie na receptory GABA_B phenibutu oraz jego silniejsze działanie na VCDD) sprawiają, że w zależności o tego co chcemy skorygować jedna substancja może być bardziej obiecująca od drugiej. Wydaje się, że świat zachodni nie zainteresuje się phenibutem (brak zachęty finansowej z uwagi na prawdopodobny brak możliwości opatentowania substancji i podobny profil działania do innej znanej substancji), pozostaje więc czekać czy coś będzie się działo w krajach byłego Związku Radzieckiego.